Val66Met polymorphism of BDNF alters prodomain structure to induce neuronal growth cone retraction.
Val66Met polymorphism of BDNF alters prodomain structure to induce neuronal growth cone retraction.
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DOI：
10.1038/ncomms3490
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发表时间：
2013
影响因子：
16.6
通讯作者：
Bracken, Clay
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Anastasia, Agustin;Deinhardt, Katrin;Chao, Moses V.;Will, Nathan E.;Irmady, Krithi;Lee, Francis S.;Hempstead, Barbara L.;Bracken, Clay
人类脑源性神经营养因子(BDNF)基因常见的单核苷酸多态导致BDNF前域区域的Val66Met替换。这种单核苷酸多态与人类记忆的改变以及患抑郁症和焦虑症的风险增加有关。在这里，我们证明了分离的BDNF前域在海马区被检测到，并且它可以以一种活动依赖的方式从神经元中分泌出来。利用核磁共振波谱和圆二色谱，我们发现原结构域本质上是无序的，Val66Met取代导致了结构的变化。令人惊讶的是，应用Met66(但不是Val66)BDNF前域可以诱导海马神经元中生长锥的急性回缩和RAC活性的降低。这一作用需要p75NTR的表达和Met66前结构域与SorCS2受体的不同结合。这些结果表明，Met66原结构域是一种新的调节神经元形态的活性配体。
A common single-nucleotide polymorphism in the human brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene results in a Val66Met substitution in the BDNF prodomain region. This single-nucleotide polymorphism is associated with alterations in memory and with enhanced risk to develop depression and anxiety disorders in humans. Here we show that the isolated BDNF prodomain is detected in the hippocampus and that it can be secreted from neurons in an activity-dependent manner. Using nuclear magnetic resonance spectroscopy and circular dichroism we find that the prodomain is intrinsically disordered, and the Val66Met substitution induces structural changes. Surprisingly, application of Met66 (but not Val66) BDNF prodomain induces acute growth cone retraction and a decrease in Rac activity in hippocampal neurons. Expression of p75NTR and differential engagement of the Met66 prodomain to the SorCS2 receptor are required for this effect. These results identify the Met66 prodomain as a new active ligand which modulates neuronal morphology.
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影响因子：
5.3
作者：
Chen, ZY;Ieraci, A;Lee, FS
通讯作者：
Lee, FS
影响因子：
8
作者：
Cao, W;Bracken, C;Lu, M
通讯作者：
Lu, M
影响因子：
5.2
作者：
Frielingsdorf H;Bath KG;Soliman F;Difede J;Casey BJ;Lee FS
通讯作者：
Lee FS
影响因子：
2.7
作者：
Jones, JA;Wilkins, DK;Dobson, CM
通讯作者：
Dobson, CM
DOI：
10.1073/pnas.0902833106
发表时间：
2009-09-22
影响因子：
11.1
作者：
Chiaruttini, C.;Vicario, A.;Tongiorgi, E.
通讯作者：
Tongiorgi, E.