Acinar cell clonal expansion in pancreas homeostasis and carcinogenesis.
Acinar cell clonal expansion in pancreas homeostasis and carcinogenesis.
复制标题
胰腺内环境稳定和癌变过程中腺泡细胞克隆性扩增。
DOI：
10.1038/s41586-021-03916-2
复制
发表时间：
2021-09
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
胰腺导管腺癌（PDAC）是全球癌症死亡的主要原因之一。在人体组织和小鼠模型中的研究表明，对于许多癌症，干细胞维持驱动肿瘤发展的早期突变。然而，对于胰腺，细胞更新和PDAC启动的潜在机制仍然没有得到解决。在这里，使用从内源性端粒酶逆转录酶（Tert）位点的谱系追踪，我们确定了一种罕见的分散在整个外分泌室的胰腺腺泡细胞的TERT阳性亚群。在体内平衡过程中，这些TERT高腺泡细胞通过形成扩张的腺泡细胞克隆来更新胰腺，而随机标记的腺泡细胞不形成这些克隆。突变型Kras在TERThigh腺泡细胞中的特异性表达通过上调Ras-MAPK信号传导和激活下游激酶ERK（磷酸化ERK）加速腺泡克隆形成并导致转分化为导管前浸润性胰腺上皮内肿瘤。在切除的人胰腺肿瘤中，我们发现磷酸化ERK阳性腺泡细胞的病灶很常见，并且经常包含激活KRAS突变，这表明这些腺泡区域代表了早期癌症前体病变。这些数据支持一种模型，其中罕见的TERThigh腺泡细胞可能维持KRAS突变，驱动腺泡细胞扩增并产生引发胰腺肿瘤发生的异常细胞场。
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the leading causes of cancer deaths worldwide. Studies in human tissues and in mouse models have suggested that for many cancers, stem cells sustain early mutations driving tumour development. For the pancreas, however, mechanisms underlying cellular renewal and initiation of PDAC remain unresolved. Here, using lineage tracing from the endogenous telomerase reverse transcriptase (Tert) locus, we identify a rare TERT-positive subpopulation of pancreatic acinar cells dispersed throughout the exocrine compartment. During homeostasis, these TERThigh acinar cells renew the pancreas by forming expanding clones of acinar cells, whereas randomly marked acinar cells do not form these clones. Specific expression of mutant Kras in TERThigh acinar cells accelerates acinar clone formation and causes transdifferentiation to ductal pre-invasive pancreatic intraepithelial neoplasms by upregulating Ras–MAPK signalling and activating the downstream kinase ERK (phospho-ERK). In resected human pancreatic neoplasms, we find that foci of phospho-ERK-positive acinar cells are common and frequently contain activating KRAS mutations, suggesting that these acinar regions represent an early cancer precursor lesion. These data support a model in which rare TERThigh acinar cells may sustain KRAS mutations, driving acinar cell expansion and creating a field of aberrant cells initiating pancreatic tumorigenesis.
登录
查看更多内容
影响因子：
30.8
作者：
Busque L;Patel JP;Figueroa ME;Vasanthakumar A;Provost S;Hamilou Z;Mollica L;Li J;Viale A;Heguy A;Hassimi M;Socci N;Bhatt PK;Gonen M;Mason CE;Melnick A;Godley LA;Brennan CW;Abdel-Wahab O;Levine RL
通讯作者：
Levine RL
DOI：
10.1126/science.aau3879
发表时间：
2018-11-23
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Martincorena I;Fowler JC;Wabik A;Lawson ARJ;Abascal F;Hall MWJ;Cagan A;Murai K;Mahbubani K;Stratton MR;Fitzgerald RC;Handford PA;Campbell PJ;Saeb-Parsy K;Jones PH
通讯作者：
Jones PH
影响因子：
16.6
作者：
Lee J;Snyder ER;Liu Y;Gu X;Wang J;Flowers BM;Kim YJ;Park S;Szot GL;Hruban RH;Longacre TA;Kim SK
通讯作者：
Kim SK
DOI：
10.1073/pnas.0810111105
发表时间：
2008-12-02
影响因子：
11.1
作者：
Jean-Paul, De La O.;Emerson, Lyska L.;Murtaugh, L. Charles
通讯作者：
Murtaugh, L. Charles
DOI：
10.1038/nrc3106
发表时间：
2011-10-13
期刊：
Nature reviews. Cancer
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--