Hippo/YAP-mediated rigidity-dependent motor neuron differentiation of human pluripotent stem cells.
Hippo/YAP-mediated rigidity-dependent motor neuron differentiation of human pluripotent stem cells.
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DOI：
10.1038/nmat3945
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发表时间：
2014-06
期刊：
影响因子：
41.2
通讯作者：
Fu, Jianping
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sun, Yubing;Yong, Koh Meng Aw;Villa-Diaz, Luis G.;Zhang, Xiaoli;Chen, Weiqiang;Philson, Renee;Weng, Shinuo;Xu, Haoxing;Krebsbach, Paul H.;Fu, Jianping
我们对人类多能干细胞（hPSC）固有的机械敏感性特性的理解，特别是物理微环境对其分化的影响，仍然难以捉摸。在这里，我们表明，通过使用由具有可调机械刚度的聚（二甲基硅氧烷）微柱阵列（PMA）组成的合成微工程基底系统，可以加速 hPSC 的神经诱导和尾化。与盖玻片或刚性 PMA 相比，使用软 PMA 培养 23 天内，hPSC 衍生的功能性运动神经元 (MN) 的纯度和产量分别提高了 4 倍和 10 倍以上。机理研究揭示了涉及 Smad 磷酸化和核质穿梭的多靶点机械传导过程，该过程受刚性依赖性 Hippo-YAP 活性和肌动球蛋白细胞骨架完整性和收缩性的调节。我们的研究结果表明，基质刚性是影响神经诱导和亚型规范的重要生物物理线索，因此微工程基质可以作为大规模培养 hPSC 的有前途的平台。
Our understanding of the intrinsic mechanosensitive properties of human pluripotent stem cells (hPSCs), in particular the effects that the physical microenvironment has on their differentiation, remains elusive. Here, we show that neural induction and caudalization of hPSCs can be accelerated by using a synthetic microengineered substrate system consisting of poly(dimethylsiloxane) micropost arrays (PMAs) with tunable mechanical rigidities. The purity and yield of functional motor neurons (MNs) derived from hPSCs within 23 days of culture using soft PMAs were improved more than 4- and 10-fold, respectively, compared to coverslips or rigid PMAs. Mechanistic studies revealed a multi-targeted mechanotransductive process involving Smad phosphorylation and nucleocytoplasmic shuttling, regulated by rigidity-dependent Hippo-YAP activities and actomyosin cytoskeleton integrity and contractility. Our findings suggest that substrate rigidity is an important biophysical cue influencing neural induction and subtype specification, and that microengineered substrates can thus serve as a promising platform for large-scale culture of hPSCs.
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影响因子：
16.6
作者：
Patani, R.;Hollins, A. J.;Wishart, T. M.;Puddifoot, C. A.;Alvarez, S.;de Lera, A. R.;Wyllie, D. J. A.;Compston, D. A. S.;Pedersen, R. A.;Gillingwater, T. H.;Hardingham, G. E.;Allen, N. D.;Chandran, S.
通讯作者：
Chandran, S.
影响因子：
46.9
作者：
Holst, Jeff;Watson, Sarah;Rasko, John E. J.
通讯作者：
Rasko, John E. J.
影响因子：
5.5
作者：
Miles, GB;Dai, Y;Brownstone, RM
通讯作者：
Brownstone, RM
DOI：
10.1126/science.1171643
发表时间：
2009-06-26
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Discher DE;Mooney DJ;Zandstra PW
通讯作者：
Zandstra PW
DOI：
10.1126/science.1191035
发表时间：
2010-08-27
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Gilbert PM;Havenstrite KL;Magnusson KE;Sacco A;Leonardi NA;Kraft P;Nguyen NK;Thrun S;Lutolf MP;Blau HM
通讯作者：
Blau HM