Revealing molecular pathways for cancer cell fitness through a genetic screen of the cancer translatome.
Revealing molecular pathways for cancer cell fitness through a genetic screen of the cancer translatome.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2021.109321
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发表时间：
2021-06-29
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Ruggero D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kuzuoglu-Ozturk D;Hu Z;Rama M;Devericks E;Weiss J;Chiang GG;Worland ST;Brenner SE;Goodarzi H;Gilbert LA;Ruggero D
主要的帽结合蛋白真核翻译起始因子4E（eIF4E）是一种古老的蛋白质，是所有真核生物基因组翻译所必需的，它是一种令人惊讶但却强大的致癌驱动因子。维持这一关键翻译因子致癌活性的基因相互作用仍然未知。在这项研究中，我们进行了全基因组CRISPRi筛选，在此过程中我们确定了600多种维持eIF4E致癌活性的基因相互作用。我们的数据表明，eIF4E控制着Tfeb的翻译，Tfeb是自噬反应的关键执行者。这种自噬生存反应是由线粒体蛋白毒性应激触发的，它使得癌细胞能够存活。我们的筛选还揭示了eIF4E与一种单一的抗凋亡因子Bcl - xL在肿瘤生长中的功能性相互作用。此外，我们表明eIF4E和参与RNA代谢许多步骤的外显子连接复合物（EJC）相互作用以控制癌细胞的迁移特性。总体而言，我们揭示了几种癌症特异性的脆弱点，这为癌症翻译组提供了更深入的解析。
Kuzuoglu - Ozturk等人通过全基因组CRIPSRi筛选确定了600多种维持主要帽结合蛋白eIF4E致癌活性的基因相互作用。他们的数据揭示了不同细胞过程与eIF4E之间的相互作用，揭示了几种癌症特异性的脆弱点。
The major cap-binding protein eukaryotic translation initiation factor 4E (eIF4E), an ancient protein required for translation of all eukaryotic genomes, is a surprising yet potent oncogenic driver. The genetic interactions that maintain the oncogenic activity of this key translation factor remain unknown. In this study, we carry out a genome-wide CRISPRi screen wherein we identify more than 600 genetic interactions that sustain eIF4E oncogenic activity. Our data show that eIF4E controls the translation of Tfeb, a key executer of the autophagy response. This autophagy survival response is triggered by mitochondrial proteotoxic stress, which allows cancer cell survival. Our screen also reveals a functional interaction between eIF4E and a single anti-apoptotic factor, Bcl-xL, in tumor growth. Furthermore, we show that eIF4E and the exon-junction complex (EJC), which is involved in many steps of RNA metabolism, interact to control the migratory properties of cancer cells. Overall, we uncover several cancer-specific vulnerabilities that provide further resolution of the cancer translatome. Kuzuoglu-Ozturk et al. identify more than 600 genetic interactions that sustain oncogenic activity of the major cap-binding protein eIF4E by a genome-wide CRIPSRi screen. Their data reveal interactions among distinct cellular processes and eIF4E, uncovering several cancer-specific vulnerabilities.
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影响因子：
5.3
作者：
Guntuku L;Naidu VG;Yerra VG
通讯作者：
Yerra VG
DOI：
10.1073/pnas.1005320107
发表时间：
2010-08-10
影响因子：
11.1
作者：
Furic, Luc;Rong, Liwei;Sonenberg, Nahum
通讯作者：
Sonenberg, Nahum
影响因子：
16.6
作者：
Fujii K;Shi Z;Zhulyn O;Denans N;Barna M
通讯作者：
Barna M
DOI：
10.1038/s41571-018-0002-6
发表时间：
2018-06
期刊：
Nature reviews. Clinical oncology
影响因子：
--
作者：
Berger MF;Mardis ER
通讯作者：
Mardis ER
影响因子：
64.8
作者：
Hsieh, Andrew C.;Liu, Yi;Edlind, Merritt P.;Ingolia, Nicholas T.;Janes, Matthew R.;Sher, Annie;Shi, Evan Y.;Stumpf, Craig R.;Christensen, Carly;Bonham, Michael J.;Wang, Shunyou;Ren, Pingda;Martin, Michael;Jessen, Katti;Feldman, Morris E.;Weissman, Jonathan S.;Shokat, Kevan M.;Rommel, Christian;Ruggero, Davide
通讯作者：
Ruggero, Davide