AAV-expressed eCD4-Ig provides durable protection from multiple SHIV challenges.
AAV-expressed eCD4-Ig provides durable protection from multiple SHIV challenges.
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DOI：
10.1038/nature14264
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发表时间：
2015-03-05
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Farzan, Michael
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gardner, Matthew R.;Kattenhorn, Lisa M.;Kondur, Hema R.;von Schaewen, Markus;Dorfman, Tatyana;Chiang, Jessica J.;Haworth, Kevin G.;Decker, Julie M.;Alpert, Michael D.;Bailey, Charles C.;Neale, Ernest S., Jr.;Fellinger, Christoph H.;Joshi, Vinita R.;Fuchs, Sebastian P.;Martinez-Navio, Jose M.;Quinlan, Brian D.;Yao, Annie Y.;Mouquet, Hugo;Gorman, Jason;Zhang, Baoshan;Poignard, Pascal;Nussenzweig, Michel C.;Burton, Dennis R.;Kwong, Peter D.;Piatak, Michael, Jr.;Lifson, Jeffrey D.;Gao, Guangping;Desrosiers, Ronald C.;Evans, David T.;Hahn, Beatrice H.;Ploss, Alexander;Cannon, Paula M.;Seaman, Michael S.;Farzan, Michael
在体内长期表达一种广泛而有效的进入抑制剂可以避免对HIV-1的常规疫苗的需要。腺相关病毒（AAV）载体能够稳定表达HIV-1广泛中和抗体（bNAbs）。然而，即使是最好的bnab也不能有效中和10-50%的HIV-1分离株（IC80 - 50 μg/ml），这表明需要高浓度的这些抗体来实现一般保护。本研究表明，eCD4-Ig是CD4-Ig与一个小的ccr5模拟肽的融合体，可以与HIV-1包膜糖蛋白（Env）紧密结合，并且比最好的bNAbs更有效（几何平均IC50 < 0.05 μg/ml）。由于eCD4-Ig仅结合Env的保守区域，因此它比任何bNAb都要广泛得多。例如，eCD4-Ig能100%有效中和多种抗中和的HIV-1、HIV-2和SIV分离株，包括一整套对cd4结合位点bNAbs VRC01、NIH45-46和3BNC117耐中和的分离株。接种AAV载体的恒河猴在40周内稳定表达17 ~ 77 μg/ml的全功能恒河猴eCD4-Ig，这些恒河猴免受SHIV-AD8的多重感染攻击。恒河猴eCD4-Ig的免疫原性也明显低于恒河猴形式的四种特征良好的bnab。我们的数据表明，aav递送的eCD4-Ig可以像有效的HIV-1疫苗一样发挥作用。
Long-term in vivo expression of a broad and potent entry inhibitor could circumvent the need for a conventional vaccine for HIV-1. Adeno-associated virus (AAV) vectors can stably express HIV-1 broadly neutralizing antibodies (bNAbs). However even the best bNAbs neutralize 10–50% of HIV-1 isolates inefficiently (IC80 > 5 μg/ml), suggesting that high concentrations of these antibodies would be necessary to achieve general protection. Here we show that eCD4-Ig, a fusion of CD4-Ig with a small CCR5-mimetic sulfopeptide, binds avidly and cooperatively to the HIV-1 envelope glycoprotein (Env) and is more potent than the best bNAbs (geometric mean IC50 < 0.05 μg/ml). Because eCD4-Ig binds only conserved regions of Env, it is also much broader than any bNAb. For example, eCD4-Ig efficiently neutralized 100% of a diverse panel of neutralization-resistant HIV-1, HIV-2, and SIV isolates, including a comprehensive set of isolates resistant to the CD4-binding site bNAbs VRC01, NIH45-46, and 3BNC117. Rhesus macaques inoculated with an AAV vector stably expressed 17 to 77 μg/ml of fully functional rhesus eCD4-Ig for 40 weeks, and these macaques were protected from multiple infectious challenges with SHIV-AD8. Rhesus eCD4-Ig was also markedly less immunogenic than rhesus forms of four well characterized bNAbs. Our data suggest that AAV-delivered eCD4-Ig can function like an effective HIV-1 vaccine.
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Huang J;Ofek G;Laub L;Louder MK;Doria-Rose NA;Longo NS;Imamichi H;Bailer RT;Chakrabarti B;Sharma SK;Alam SM;Wang T;Yang Y;Zhang B;Migueles SA;Wyatt R;Haynes BF;Kwong PD;Mascola JR;Connors M
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