Discovery and Structure-Based Optimization of Benzimidazole-Derived Activators of SOS1-Mediated Nucleotide Exchange on RAS.
Discovery and Structure-Based Optimization of Benzimidazole-Derived Activators of SOS1-Mediated Nucleotide Exchange on RAS.
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.8b01108
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发表时间：
2018-10-11
影响因子：
7.3
通讯作者：
Fesik SW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hodges TR;Abbott JR;Little AJ;Sarkar D;Salovich JM;Howes JE;Akan DT;Sai J;Arnold AL;Browning C;Burns MC;Sobolik T;Sun Q;Beesetty Y;Coker JA;Scharn D;Stadtmueller H;Rossanese OW;Phan J;Waterson AG;McConnell DB;Fesik SW
Son of sevenless homologue 1（SOS 1）是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子，催化RAS上GDP交换为GTP。在其活性形式中，GTP结合的RAS负责许多关键的细胞过程。异常RAS活性涉及约30%的人类癌症;因此，SOS 1因其在调节RAS活化中的作用而成为有吸引力的治疗靶点。在这里，我们描述了一系列新的苯并咪唑衍生的SOS 1激动剂。使用结构导向设计，我们发现了在亚微摩尔浓度下体外增加RAS上的核苷酸交换的小分子，以低两位数纳摩尔亲和力与SOS 1结合，快速增强细胞RAS-GTP水平，并引起ERK 1/2磷酸化的双相信号变化。这些化合物代表了迄今为止报道的最有效的一系列SOS 1激动剂。
Son of sevenless homologue 1 (SOS1) is a guanine nucleotide exchange factor that catalyzes the exchange of GDP for GTP on RAS. In its active form, GTP-bound RAS is responsible for numerous critical cellular processes. Aberrant RAS activity is involved in ~30% of all human cancers; hence, SOS1 is an attractive therapeutic target for its role in modulating RAS activation. Here, we describe a new series of benzimidazole-derived SOS1 agonists. Using structure-guided design, we discovered small molecules that increase nucleotide exchange on RAS in vitro at sub-micromolar concentrations, bind to SOS1 with low double digit nanomolar affinity, rapidly enhance cellular RAS-GTP levels, and invoke biphasic signaling changes in phosphorylation of ERK 1/2. These compounds represent the most potent series of SOS1 agonists reported to date.
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影响因子：
16.6
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.2741/3814
发表时间：
2011-01-01
期刊：
Frontiers in bioscience (Landmark edition)
影响因子：
--
作者：
Overmeyer JH;Maltese WA
通讯作者：
Maltese WA
DOI：
10.1126/science.1250373
发表时间：
2014-07-04
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Iversen L;Tu HL;Lin WC;Christensen SM;Abel SM;Iwig J;Wu HJ;Gureasko J;Rhodes C;Petit RS;Hansen SD;Thill P;Yu CH;Stamou D;Chakraborty AK;Kuriyan J;Groves JT
通讯作者：
Groves JT
影响因子：
16.6
作者：
Burkhard, Johannes A.;Wagner, Bjoern;Carreira, Erick M.
通讯作者：
Carreira, Erick M.
影响因子：
4.8
作者：
Kamioka, Yuji;Yasuda, Shuhei;Matsuda, Michiyuki
通讯作者：
Matsuda, Michiyuki