Intrinsic negative cell cycle regulation provided by PIP box- and Cul4Cdt2-mediated destruction of E2f1 during S phase.
Intrinsic negative cell cycle regulation provided by PIP box- and Cul4Cdt2-mediated destruction of E2f1 during S phase.
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DOI：
10.1016/j.devcel.2008.10.003
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发表时间：
2008-12
影响因子：
11.8
通讯作者：
Duronio, Robert J.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Shibutani, Shusaku T.;de la Cruz, Aida Flor A.;Tran, Vuong;Turbyfill, William J., III;Reis, Tania;Edgar, Bruce A.;Duronio, Robert J.
E2F 转录因子是细胞增殖的关键调节因子，可被 pRb 家族肿瘤抑制因子抑制。不依赖 pRb 的 E2F 抑制模式也已被描述，但它们对动物发育和肿瘤抑制的贡献尚不清楚。在这里，我们证明果蝇 E2f1 的 S 期特异性破坏为细胞周期调节提供了一种新的机制。 E2f1 破坏由 E2f1 中的 PCNA 相互作用蛋白 (PIP) 基序和 Cul4Cdt2 E3 泛素连接酶介导，并且需要 Dp 二聚化伴侣，但不需要直接 Cdk 磷酸化或 Rbf1 结合。缺乏功能性 PIP 基序的 E2f1 在 S 期会不适当地积累，并且在加速细胞周期进程和诱导细胞凋亡方面比野生型 E2f1 更有效。因此，S 相耦合破坏是 E2f1 活性的关键负调节因子。我们认为，S 期 E2F 的 pRb 独立抑制是后生动物细胞周期的进化保守特征，是发育所必需的。
E2F transcription factors are key regulators of cell proliferation that are inhibited by pRb family tumor suppressors. pRb-independent modes of E2F inhibition have also been described, but their contribution to animal development and tumor suppression is unclear. Here we show that S phase-specific destruction of Drosophila E2f1 provides a novel mechanism for cell cycle regulation. E2f1 destruction is mediated by a PCNA-interacting-protein (PIP) motif in E2f1 and the Cul4Cdt2 E3 ubiquitin ligase, and requires the Dp dimerization partner but not direct Cdk phosphorylation or Rbf1 binding. E2f1 lacking a functional PIP motif accumulates inappropriately during S phase and is more potent than wild type E2f1 at accelerating cell cycle progression and inducing apoptosis. Thus, S phase-coupled destruction is a key negative regulator of E2f1 activity. We propose that pRb-independent inhibition of E2F during S phase is an evolutionarily conserved feature of the metazoan cell cycle that is necessary for development.
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