Transcriptional activation of RagD GTPase controls mTORC1 and promotes cancer growth.
Transcriptional activation of RagD GTPase controls mTORC1 and promotes cancer growth.
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DOI：
10.1126/science.aag2553
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发表时间：
2017-06-16
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Ballabio A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Di Malta C;Siciliano D;Calcagni A;Monfregola J;Punzi S;Pastore N;Eastes AN;Davis O;De Cegli R;Zampelli A;Di Giovannantonio LG;Nusco E;Platt N;Guida A;Ogmundsdottir MH;Lanfrancone L;Perera RM;Zoncu R;Pelicci PG;Settembre C;Ballabio A
雷帕霉素复合物 1 (mTORC1) 的机制由 Rag GTP 酶招募至溶酶体，并调节合成代谢途径以响应营养物质。在这里，我们发现 MiT/TFE 转录因子是溶酶体和黑素体生物发生和自噬的主要调节因子，通过直接调节 RagD 的表达来控制 mTORC1 溶酶体募集和活性。在小鼠中，这种机制介导了饥饿和体育锻炼后对食物供应的适应，并在癌症生长中发挥了重要作用。肾细胞癌、胰腺导管腺癌和黑色素瘤患者和小鼠模型的细胞和组织中 MiT/TFE 基因的上调触发了 RagD 介导的 mTORC1 诱导，导致细胞过度增殖和癌症生长。因此，这种转录调节机制使细胞能够适应营养的可用性，并支持癌细胞的能量需求代谢。
The mechanistic Target Of Rapamycin Complex 1 (mTORC1) is recruited to the lysosome by Rag GTPases and regulates anabolic pathways in response to nutrients. Here we find that MiT/TFE transcription factors, master regulators of lysosomal and melanosomal biogenesis and autophagy, control mTORC1 lysosomal recruitment and activity by directly regulating the expression of RagD. In mice this mechanism mediated adaptation to food availability after starvation and physical exercise and played an important role in cancer growth. Up-regulation of MiT/TFE genes in cells and tissues from patients and murine models of renal cell carcinoma, pancreatic ductal adenocarcinoma, and melanoma triggered RagD-mediated mTORC1 induction, resulting in cell hyper-proliferation and cancer growth. Thus, this transcriptional regulatory mechanism enables cellular adaptation to nutrient availability and supports the energy-demanding metabolism of cancer cells.
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影响因子：
10.9
作者：
Howell, Jessica J.;Manning, Brendan D.
通讯作者：
Manning, Brendan D.
影响因子：
64.8
作者：
Perera, RushikaM.;Stoykova, Svetlana;Nicolay, Brandon N.;Ross, Kenneth N.;Fitamant, Julien;Boukhali, Myriam;Lengrand, Justine;Deshpande, Vikram;Selig, Martin K.;Ferrone, Cristina R.;Settleman, Jeff;Stephanopoulos, Gregory;Dyson, Nicholas J.;Zoncu, Roberto;Ramaswamy, Sridhar;Haas, Wilhelm;Bardeesy, Nabeel
通讯作者：
Bardeesy, Nabeel
影响因子：
21.3
作者：
Medina DL;Di Paola S;Peluso I;Armani A;De Stefani D;Venditti R;Montefusco S;Scotto-Rosato A;Prezioso C;Forrester A;Settembre C;Wang W;Gao Q;Xu H;Sandri M;Rizzuto R;De Matteis MA;Ballabio A
通讯作者：
Ballabio A
DOI：
10.1038/nrm3565
发表时间：
2013-05
期刊：
Nature reviews. Molecular cell biology
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
7.3
作者：
Martina JA;Diab HI;Lishu L;Jeong-A L;Patange S;Raben N;Puertollano R
通讯作者：
Puertollano R