Dendritic cells potently purge latent HIV-1 beyond TCR-stimulation, activating the PI3K-Akt-mTOR pathway
Dendritic cells potently purge latent HIV-1 beyond TCR-stimulation, activating the PI3K-Akt-mTOR pathway
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树突状细胞可有效清除 TCR 刺激之外的潜在 HIV-1，激活 PI3K-Akt-mTOR 通路
DOI：
10.1016/j.ebiom.2019.02.014
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发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
11.1
通讯作者：
B. Berkhout
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
T. van Montfort;Renée M. Van der Sluis;G. Darcis;D. Beaty;K. Groen;A. Pasternak;G. Pollakis;Monique A. Vink;E. M. Westerhout;Mohamed Hamdi;M. Bakker;Boas van der Putten;S. Jurriaans;Jan H Prins;R. Jeeninga;Adri A. M. Thomas;D. Speijer;B. Berkhout
研究背景HIV-1治疗后潜伏的宿主主要由静息记忆性CD 4 +T细胞组成。刺激T细胞受体（TCR），这有助于休息到效应T细胞的过渡，是最有效的策略，以清除这些潜伏感染的细胞。在这里，我们提供的证据表明，TCR刺激的效应T细胞仍然经常窝藏潜伏的HIV-1.MethodsPrimary HIV-1感染的细胞在潜伏期试验中使用或不使用树突状细胞（DC）和逆转的HIV-1潜伏期测定，在存在或不存在的特定pathway inhibitors.FindingsRenewed TCR刺激或随后的激活与潜伏期逆转剂（LRA）没有克服潜伏期。然而，受感染的效应细胞与DC的相互作用触发了潜伏的HIV-1的进一步激活。与仅TCR刺激相比，来自接受TCR + DC刺激的病毒血症患者的CD 4 +T细胞更频繁地逆转潜伏期。这种“一拳两拳”的策略似乎是清除水库的理想选择。我们确定DC接触激活了CD 4 +T细胞中的PI 3 K-Akt-mTOR通路。解释这一见解可以促进一类新型强效LRA的开发，这些LRA清除潜伏的HIV超过T细胞激活所达到的水平。
BackgroundThe latent HIV-1 reservoir in treated patients primarily consists of resting memory CD4+T cells. Stimulating the T-cell receptor (TCR), which facilitates transition of resting into effector T cells, is the most effective strategy to purge these latently infected cells. Here we supply evidence that TCR-stimulated effector T cells still frequently harbor latent HIV-1.MethodsPrimary HIV-1 infected cells were used in a latency assay with or without dendritic cells (DCs) and reversion of HIV-1 latency was determined, in the presence or absence of specific pathway inhibitors.FindingsRenewed TCR-stimulation or subsequent activation with latency reversing agents (LRAs) did not overcome latency. However, interaction of infected effector cells with DCs triggered further activation of latent HIV-1. When compared to TCR-stimulation only, CD4+T cells from aviremic patients receiving TCR + DC-stimulation reversed latency more frequently. Such a "one-two punch" strategy seems ideal for purging the reservoir. We determined that DC contact activates the PI3K-Akt-mTOR pathway in CD4+T cells.InterpretationThis insight could facilitate the development of a novel class of potent LRAs that purge latent HIV beyond levels reached by T-cell activation.
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