TNF/p38α/polycomb signaling to Pax7 locus in satellite cells links inflammation to the epigenetic control of muscle regeneration.
TNF/p38α/polycomb signaling to Pax7 locus in satellite cells links inflammation to the epigenetic control of muscle regeneration.
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DOI：
10.1016/j.stem.2010.08.013
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发表时间：
2010-10-08
期刊：
影响因子：
23.9
通讯作者：
Puri, Pier Lorenzo
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Palacios, Daniela;Mozzetta, Chiara;Consalvi, Silvia;Caretti, Giuseppina;Saccone, Valentina;Proserpio, Valentina;Marquez, Victor E.;Valente, Sergio;Mai, Antonello;Forcales, Sonia V.;Sartorelli, Vittorio;Puri, Pier Lorenzo
目前尚不清楚再生线索如何转化为控制成体干细胞基因表达的表观遗传信息。我们在肌肉干（卫星）细胞中发现了一种新型炎症激活信号传导，多梳抑制复合物 2 (PRC2) 通过该信号传导在肌肉再生过程中抑制 Pax7 表达。 TNF 激活的 p38α 激酶通过复合物酶亚基 EzH2 的苏氨酸 372 磷酸化促进 YY1 和 PRC2 之间的相互作用，导致 Pax7 启动子上形成抑制性染色质。抗 TNF 抗体可刺激营养不良或正常小鼠肌肉再生中的卫星细胞增殖。 p38/PRC2 信号转导酶成分（p38α 和 EzH2）的基因敲低或药理抑制总是会促进 Pax7 表达和卫星细胞的扩增，从而在信号恢复后保留其分化潜力。 Pax7 的基因敲低会损害卫星细胞对 p38 抑制的增殖反应，从而在 p38/PRC2 信号转导 Pax7 和卫星细胞增殖或分化决策之间建立生物联系。
How regeneration cues are converted into the epigenetic information that controls gene expression in adult stem cells is currently unknown. We identified a novel inflammation-activated signalling in muscle stem (satellite) cells, by which the Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) represses Pax7 expression during muscle regeneration. TNF-activated p38alpha kinase promotes the interaction between YY1 and PRC2, via threonine 372 phosphorylation of EzH2, the enzymatic sub-unit of the complex, leading to the formation of repressive chromatin on Pax7 promoter. Anti-TNF antibodies stimulate satellite cell proliferation in regenerating muscles of dystrophic or normal mice. Genetic knockdown or pharmacological inhibition of the enzymatic components of the p38/PRC2 signalling – p38alpha and EzH2 - invariably promote Pax7 expression and expansion of satellite cells that retain their differentiation potential upon signalling resumption. Genetic knockdown of Pax7 impaired satellite cell proliferation in response to p38 inhibition, thereby establishing the biological link between p38/PRC2 signalling to Pax7 and satellite cell decision to proliferate or differentiate.
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