Chromosomal instability drives metastasis through a cytosolic DNA response.
Chromosomal instability drives metastasis through a cytosolic DNA response.
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染色体不稳定性通过胞质DNA反应驱动转移。
DOI：
10.1038/nature25432
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发表时间：
2018-01-25
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Cantley LC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bakhoum SF;Ngo B;Laughney AM;Cavallo JA;Murphy CJ;Ly P;Shah P;Sriram RK;Watkins TBK;Taunk NK;Duran M;Pauli C;Shaw C;Chadalavada K;Rajasekhar VK;Genovese G;Venkatesan S;Birkbak NJ;McGranahan N;Lundquist M;LaPlant Q;Healey JH;Elemento O;Chung CH;Lee NY;Imielenski M;Nanjangud G;Pe'er D;Cleveland DW;Powell SN;Lammerding J;Swanton C;Cantley LC
染色体不稳定性（CIN）是癌症的一个标志，它是由有丝分裂过程中染色体分离不断出现错误导致的。虽然CIN是肿瘤进化的一个主要驱动因素，但其在转移中的作用尚未确定。在此我们表明，CIN通过维持肿瘤细胞对胞质DNA的自主性反应来促进转移。染色体分离错误导致大量微核产生，其破裂会使基因组DNA泄漏到胞质中。这会导致cGAS - STING胞质DNA感应通路以及下游非经典NF - κB信号通路的激活。即使在高度非整倍体肿瘤模型中，对CIN的基因抑制也会显著延迟转移，而诱导持续性染色体分离错误则以依赖STING的方式促进细胞侵袭和转移。通过颠覆上皮细胞对胞质DNA的致死性反应，染色体不稳定的肿瘤细胞利用先天免疫通路的慢性激活扩散到远处器官。
Chromosomal instability (CIN) is a hallmark of cancer and it results from ongoing errors in chromosome segregation during mitosis. While CIN is a major driver of tumor evolution, its role in metastasis has not been established. Here we show that CIN promotes metastasis by sustaining a tumor-cell autonomous response to cytosolic DNA. Errors in chromosome segregation create a preponderance of micronuclei whose rupture spills genomic DNA into the cytosol. This leads to the activation of the cGAS-STING cytosolic DNA-sensing pathway and downstream noncanonical NF-κB signaling. Genetic suppression of CIN significantly delays metastasis even in highly aneuploid tumor models, whereas inducing continuous chromosome segregation errors promotes cellular invasion and metastasis in a STING-dependent manner. By subverting lethal epithelial responses to cytosolic DNA, chromosomally unstable tumor cells co-opt chronic activation of innate immune pathways to spread to distant organs.
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DOI：
10.1001/jama.2011.593
发表时间：
2011-05-11
期刊：
JAMA
影响因子：
--
作者：
Hatzis C;Pusztai L;Valero V;Booser DJ;Esserman L;Lluch A;Vidaurre T;Holmes F;Souchon E;Wang H;Martin M;Cotrina J;Gomez H;Hubbard R;Chacón JI;Ferrer-Lozano J;Dyer R;Buxton M;Gong Y;Wu Y;Ibrahim N;Andreopoulou E;Ueno NT;Hunt K;Yang W;Nazario A;DeMichele A;O'Shaughnessy J;Hortobagyi GN;Symmans WF
通讯作者：
Symmans WF
影响因子：
2.8
作者：
Davidson, Patricia M.;Denais, Celine;Bakshi, Maya C.;Lammerding, Jan
通讯作者：
Lammerding, Jan
影响因子：
21.3
作者：
Bakhoum, Samuel F.;Thompson, Sarah L.;Manning, Amity L.;Compton, Duane A.
通讯作者：
Compton, Duane A.
DOI：
10.1093/bioinformatics/btu638
发表时间：
2015-01-15
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Anders S;Pyl PT;Huber W
通讯作者：
Huber W
影响因子：
64.8
作者：
Burrell RA;McClelland SE;Endesfelder D;Groth P;Weller MC;Shaikh N;Domingo E;Kanu N;Dewhurst SM;Gronroos E;Chew SK;Rowan AJ;Schenk A;Sheffer M;Howell M;Kschischo M;Behrens A;Helleday T;Bartek J;Tomlinson IP;Swanton C
通讯作者：
Swanton C