The inhibition of autophagy sensitises colon cancer cells with wild-type p53 but not mutant p53 to topotecan treatment.
The inhibition of autophagy sensitises colon cancer cells with wild-type p53 but not mutant p53 to topotecan treatment.
复制标题
自噬的抑制使野生型 p53（而非突变型 p53）的结肠癌细胞对拓扑替康治疗敏感
DOI：
10.1371/journal.pone.0045058
复制
发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Zhu XF
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li DD;Sun T;Wu XQ;Chen SP;Deng R;Jiang S;Feng GK;Pan JX;Zhang XS;Zeng YX;Zhu XF
拓扑替康可引起DNA损伤，诱导癌细胞自噬。在这项研究中，通过调节自噬来检查拓扑替康对具有不同P53状态的结肠癌细胞的增敏作用。方法学/主要发现拓扑替康治疗诱导的DNA损伤导致野生型p53结肠癌细胞中的细胞保护性自噬。然而，在突变型p53或p53敲除的细胞中，拓扑替康治疗诱导自噬相关的细胞死亡。在野生型p53结肠癌细胞中，拓扑替康处理激活p53，上调sestrin 2的表达，诱导AMPKα亚基在Thr 172的磷酸化，并抑制mTORC 1通路。此外，自噬的抑制增强了拓扑替康治疗在野生型p53结肠癌细胞中的抗肿瘤作用，但减轻了拓扑替康治疗在体内p53敲除细胞中的抗肿瘤作用。结论/意义这些结果意味着野生型p53依赖性诱导细胞保护性自噬是决定细胞对DNA损伤药物拓扑替康敏感性的细胞反应之一。因此，我们的研究提供了一种潜在的治疗策略，利用DNA损伤剂和自噬抑制剂的组合治疗野生型p53的结肠癌。
Background Topotecan produces DNA damage that induces autophagy in cancer cells. In this study, sensitising topotecan to colon cancer cells with different P53 status via modulation of autophagy was examined. Methodology/Principal Findings The DNA damage induced by topotecan treatment resulted in cytoprotective autophagy in colon cancer cells with wild-type p53. However, in cells with mutant p53 or p53 knockout, treatment with topotecan induced autophagy-associated cell death. In wild-type p53 colon cancer cells, topotecan treatment activated p53, upregulated the expression of sestrin 2, induced the phosphorylation of the AMPKα subunit at Thr172, and inhibited the mTORC1 pathway. Furthermore, the inhibition of autophagy enhanced the anti-tumour effect of topotecan treatment in wild-type p53 colon cancer cells but alleviated the anti-tumour effect of topotecan treatment in p53 knockout cells in vivo. Conclusions/Significance These results imply that the wild-type p53-dependent induction of cytoprotective autophagy is one of the cellular responses that determines the cellular sensitivity to the DNA-damaging drug topotecan. Therefore, our study provides a potential therapeutic strategy that utilises a combination of DNA-damaging agents and autophagy inhibitors for the treatment of colon cancer with wild-type p53.
登录
查看更多内容
质子泵的抑制可诱导自噬作为人类黑色素瘤细胞氧化应激后的生存机制。
影响因子：
9
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1126/science.1201940
发表时间：
2011-08-26
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Green DR;Galluzzi L;Kroemer G
通讯作者：
Kroemer G
影响因子：
4.8
作者：
Kim, Hak-Su;Hwang, Jin-Taek;Ha, Joohun
通讯作者：
Ha, Joohun
影响因子：
13.3
作者：
Crighton, Diane;Wilkinson, Simon;Ryan, Kevin M.
通讯作者：
Ryan, Kevin M.
DOI：
10.1007/978-1-4020-6554-5_9
发表时间：
2008-01-01
期刊：
PROGRAMMED CELL DEATH IN CANCER PROGRESSION AND THERAPY
影响因子：
--
作者：
Bialik, Shani;Kimchi, Adi
通讯作者：
Kimchi, Adi