Acquired differential regulation of caspase-8 in cisplatin-resistant non-small-cell lung cancer.
Acquired differential regulation of caspase-8 in cisplatin-resistant non-small-cell lung cancer.
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DOI：
10.1038/cddis.2012.186
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发表时间：
2012-12-20
影响因子：
9
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
未能有效诱导细胞凋亡导致非小细胞肺癌（NSCLC）的顺铂耐药。尽管BCL-2相关X蛋白（BAX）和BCL-2拮抗剂杀手（BAK）是线粒体凋亡途径的关键调节因子，但它们的需求尚未与顺铂建立强有力的联系。本研究表明，在一些模型细胞系中，顺铂可以通过激活外源性死亡受体途径，有效绕过由BAX和BAK缺失引起的线粒体凋亡阻滞。顺铂后的细胞凋亡抵抗只有在外在和内在途径都被阻断的情况下才能观察到，这与顺铂诱导的细胞凋亡中线粒体和死亡受体途径的冗余一致。在H460 NSCLC细胞中，caspase-8的切割被证明是由顺铂诱导的，并且依赖于死亡受体4、死亡受体5、死亡结构域fas相关蛋白、酸性鞘磷脂酶和神经酰胺的合成。相比之下，顺铂耐药细胞无法通过该途径激活caspase-8，尽管保留了对死亡配体驱动激活的敏感性。因此，在顺铂耐药过程中获得的caspase-8激活阻滞可以被死亡受体激动作用绕过。
Failure to efficiently induce apoptosis contributes to cisplatin resistance in non-small-cell lung cancer (NSCLC). Although BCL-2-associated X protein (BAX) and BCL-2 antagonist killer (BAK) are critical regulators of the mitochondrial apoptosis pathway, their requirement has not been robustly established in relation to cisplatin. Here, we show that cisplatin can efficiently bypass mitochondrial apoptosis block caused by loss of BAX and BAK, via activation of the extrinsic death receptor pathway in some model cell lines. Apoptosis resistance following cisplatin can only be observed when both extrinsic and intrinsic pathways are blocked, consistent with redundancy between mitochondrial and death receptor pathways in cisplatin-induced apoptosis. In H460 NSCLC cells, caspase-8 cleavage was shown to be induced by cisplatin and is dependent on death receptor 4, death receptor 5, Fas-associated protein with death domain, acid sphingomyelinase and ceramide synthesis. In contrast, cisplatin-resistant cells fail to activate caspase-8 via this pathway despite conserving sensitivity to death ligand-driven activation. Accordingly, caspase-8 activation block acquired during cisplatin resistance, can be bypassed by death receptor agonism.
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