Peripheral ablation of type III adenylyl cyclase induces hyperalgesia and eliminates KOR-mediated analgesia in mice.
Peripheral ablation of type III adenylyl cyclase induces hyperalgesia and eliminates KOR-mediated analgesia in mice.
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DOI：
10.1172/jci.insight.153191
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发表时间：
2022-02-08
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Zhang YQ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang WW;Cao H;Li Y;Fu XJ;Zhang YQ
Ca ~（2+）/钙调素刺激的I组腺苷酸环化酶（AC）亚型AC_1和AC_8参与了伤害性反应和吗啡反应。然而，是否AC 3，另一个成员组I AC，参与伤害性传递和调节阿片受体信号仍然是难以捉摸的。在这里，我们报告说，条件KO的AC 3（AC 3 CKO）在L3和L4背根神经节有力地促进小鼠伤害性反应，降低电压门控钾（KV）通道电流，并增加神经元的兴奋性。此外，我们还报道了AC 3 CKO通过经典Gαi/o信号或KOR与AC 3蛋白的非经典直接相互作用，消除了κ阿片受体（KOR）激动剂的镇痛作用及其对Kv通道的抑制作用。有趣的是，在AC 3缺陷的DRG中检测到显著上调的AC 1水平和cAMP浓度。AC 1的抑制完全逆转了AC 3-CKO小鼠的cAMP上调、神经元兴奋性增强和伤害性行为超敏反应。我们的研究结果表明，外周AC 3在伤害性调制和KOR阿片镇痛中起着至关重要的作用。
Ca2+/calmodulin-stimulated group I adenylyl cyclase (AC) isoforms AC1 and AC8 have been involved in nociceptive processing and morphine responses. However, whether AC3, another member of group I ACs, is involved in nociceptive transmission and regulates opioid receptor signaling remains elusive. Here, we report that conditional KO of AC3 (AC3 CKO) in L3 and L4 DRGs robustly facilitated the mouse nociceptive responses, decreased voltage-gated potassium (Kv) channel currents, and increased neuronal excitability. Furthermore, we report AC3 CKO eliminated the analgesic effect of κ-opioid receptor (KOR) agonist and its inhibition on Kv channel by classical Gαi/o signaling or nonclassical direct interaction of KOR and AC3 proteins. Interestingly, significantly upregulated AC1 level and cAMP concentration were detected in AC3-deficient DRGs. Inhibition of AC1 completely reversed cAMP upregulation, neuronal excitability enhancement, and nociceptive behavioral hypersensitivity in AC3-CKO mice. Our findings suggest a crucial role of peripheral AC3 in nociceptive modulation and KOR opioid analgesia.
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