Biophysical mechanism of T-cell receptor triggering in a reconstituted system.
Biophysical mechanism of T-cell receptor triggering in a reconstituted system.
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DOI：
10.1038/nature11220
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发表时间：
2012-07-05
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Vale, Ronald D.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
James, John R.;Vale, Ronald D.
T细胞介导的免疫应答是由T细胞受体（TCR）与受感染细胞上的肽结合MHC （pMHC）相互作用引发的。这种相互作用触发缺乏激酶结构域的TCR细胞内磷酸化的机制尚不清楚。在这里，我们将TCR和相关信号分子引入非免疫细胞，并在这些细胞与抗原呈递细胞结合时重组配体特异性信号。我们发现，信号传导需要在质膜中分离不同的磷酸酶和激酶。一个人工的、化学控制的受体系统产生与TCR-pMHC相同的效果，这表明细胞外蛋白-蛋白相互作用的结合能可以驱动膜蛋白的空间分离，而不会发生跨膜构象变化。这种一般机制可能扩展到依赖于外源性激酶的其他受体，包括，正如我们所证明的，用于癌症免疫治疗的嵌合抗原受体。
A T cell-mediated immune response is initiated by the T cell receptor (TCR) interacting with peptide-bound MHC (pMHC) on an infected cell. The mechanism by which this interaction triggers intracellular phosphorylation of the TCR, which lacks a kinase domain, remains poorly understood. Here, we have introduced the TCR and associated signalling molecules into a nonimmune cell and reconstituted ligand-specific signalling when these cells are conjugated with antigen presenting cells. We show that signalling requires the differential segregation of a phosphatase and kinase in the plasma membrane. An artificial, chemically-controlled receptor system generates the same effect as TCR-pMHC, demonstrating that the binding energy of an extracellular protein-protein interaction can drive the spatial segregation of membrane proteins without a transmembrane conformational change. This general mechanism may extend to other receptors that rely on extrinsic kinases, including, as we demonstrate, chimaeric antigen receptors being developed for cancer immunotherapy.
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