DNMT3B overexpression contributes to aberrant DNA methylation and MYC-driven tumor maintenance in T-ALL and Burkitt's lymphoma.
DNMT3B overexpression contributes to aberrant DNA methylation and MYC-driven tumor maintenance in T-ALL and Burkitt's lymphoma.
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DOI：
10.18632/oncotarget.20176
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发表时间：
2017-09-29
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
van Riggelen J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Poole CJ;Zheng W;Lodh A;Yevtodiyenko A;Liefwalker D;Li H;Felsher DW;van Riggelen J
异常的 DNA 甲基化是癌症的一个标志。然而，我们对肿瘤细胞特异性 DNA 甲基化模式如何建立和维持的理解有限。在此，我们报告在 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 和伯基特淋巴瘤中，MYC 癌基因导致 DNA 甲基转移酶 (DNMT) 1 和 3B 过度表达，从而有助于肿瘤维持。通过在小鼠 T-ALL (EμSRα-tTA;tet-o-MYC) 和人伯基特淋巴瘤 (P493-6) 模型中利用四环素调节的 MYC 转基因，我们证明 DNMT1 和 DNMT3B 表达依赖于高 MYC 水平，并且它们的转录在 MYC 失活后减少。染色质免疫沉淀表明 MYC 与 DNMT1 和 DNMT3B 启动子结合，暗示直接转录调控。因此，在人 T-ALL 和 Burkitt 淋巴瘤细胞系中，shRNA 介导的内源 MYC 敲低可下调 DNMT3B 表达。 T-ALL 中 DNMT3B 的敲除和药物抑制可减少与 DNA 甲基化全基因组变化相关的细胞增殖，表明肿瘤维持过程中的肿瘤启动子功能。我们提供了新的证据表明 MYC 直接解除对从头和维持 DNMT 的表达的调节，表明 MYC 以全基因组的方式控制 DNA 甲基化。我们发现 DNA 甲基化机制各组成部分之间的协调相互作用有助于 MYC 驱动的肿瘤维持，凸显了特定 DNMT 用于靶向治疗的潜力。
Aberrant DNA methylation is a hallmark of cancer. However, our understanding of how tumor cell-specific DNA methylation patterns are established and maintained is limited. Here, we report that in T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) and Burkitt’s lymphoma the MYC oncogene causes overexpression of DNA methyltransferase (DNMT) 1 and 3B, which contributes to tumor maintenance. By utilizing a tetracycline-regulated MYC transgene in a mouse T-ALL (EμSRα-tTA;tet-o-MYC) and human Burkitt’s lymphoma (P493-6) model, we demonstrated that DNMT1 and DNMT3B expression depend on high MYC levels, and that their transcription decreased upon MYC-inactivation. Chromatin immunoprecipitation indicated that MYC binds to the DNMT1 and DNMT3B promoters, implicating a direct transcriptional regulation. Hence, shRNA-mediated knock-down of endogenous MYC in human T-ALL and Burkitt’s lymphoma cell lines downregulated DNMT3B expression. Knock-down and pharmacologic inhibition of DNMT3B in T-ALL reduced cell proliferation associated with genome-wide changes in DNA methylation, indicating a tumor promoter function during tumor maintenance. We provide novel evidence that MYC directly deregulates the expression of both de novo and maintenance DNMTs, showing that MYC controls DNA methylation in a genome-wide fashion. Our finding that a coordinated interplay between the components of the DNA methylating machinery contributes to MYC-driven tumor maintenance highlights the potential of specific DNMTs for targeted therapies.
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影响因子：
3.7
作者：
Hayette S;Thomas X;Jallades L;Chabane K;Charlot C;Tigaud I;Gazzo S;Morisset S;Cornillet-Lefebvre P;Plesa A;Huet S;Renneville A;Salles G;Nicolini FE;Magaud JP;Michallet M
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Michallet M
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作者：
Heintzman, Nathaniel D.;Hon, Gary C.;Hawkins, R. David;Kheradpour, Pouya;Stark, Alexander;Harp, Lindsey F.;Ye, Zhen;Lee, Leonard K.;Stuart, Rhona K.;Ching, Christina W.;Ching, Keith A.;Antosiewicz-Bourget, Jessica E.;Liu, Hui;Zhang, Xinmin;Green, Roland D.;Lobanenkov, Victor V.;Stewart, Ron;Thomson, James A.;Crawford, Gregory E.;Kellis, Manolis;Ren, Bing
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Ren, Bing
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Huber RM;Lucas JM;Gomez-Sarosi LA;Coleman I;Zhao S;Coleman R;Nelson PS
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Akalin A;Kormaksson M;Li S;Garrett-Bakelman FE;Figueroa ME;Melnick A;Mason CE
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作者：
BLACKWELL, TK;KRETZNER, L;WEINTRAUB, H
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