Unraveling the biology of a fungal meningitis pathogen using chemical genetics.
Unraveling the biology of a fungal meningitis pathogen using chemical genetics.
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DOI：
10.1016/j.cell.2014.10.044
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发表时间：
2014-11-20
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Madhani HD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Brown JCS;Nelson J;VanderSluis B;Deshpande R;Butts A;Kagan S;Polacheck I;Krysan DJ;Myers CL;Madhani HD
真菌性脑膜炎病原体新型隐球菌是艾滋病毒/艾滋病死亡率的主要驱动因素。我们报告了这种病原体的基因组规模的化学遗传数据图，量化了439个小分子挑战对1448个基因敲除的影响。我们确定了83%的突变体筛选的化学表型和至少一个遗传反应的每种化合物。C.新型酵母菌的化学遗传反应在很大程度上不同于酿酒酵母菌的正统出版的概况，证明了以病原体为中心的研究的重要性。我们使用化学遗传矩阵来预测新的致病性基因，推断化合物的作用模式，并开发一种预测抗真菌协同作用的算法O2 M。这些预测得到了实验验证，从而确定了毒力基因，一种触发G2/M期阻滞和抑制Cdc 25磷酸酶的分子，以及许多与抗真菌药物氟康唑协同作用的化合物。我们的工作建立了一个化学遗传学基础，以接近一个感染负责超过三分之一的艾滋病相关死亡。
The fungal meningitis pathogen Cryptococcus neoformans is a central driver of mortality in HIV/AIDS. We report a genome-scale chemical genetic data map for this pathogen that quantifies the impact of 439 small molecule challenges on 1448 gene knockouts. We identified chemical phenotypes for 83% of mutants screened and at least one genetic response for each compound. C. neoformans chemical-genetic responses are largely distinct from orthologous published profiles of Saccharomyces cerevisiae, demonstrating the importance of pathogen-centered studies. We used the chemical-genetic matrix to predict novel pathogenicity genes, infer compound mode-of-action, and to develop an algorithm, O2M, that predicts antifungal synergies. These predictions were experimentally validated, thereby identifying virulence genes, a molecule that triggers G2/M arrest and inhibits the Cdc25 phosphatase, and many compounds that synergize with the antifungal drug fluconazole. Our work establishes a chemical-genetic foundation for approaching an infection responsible for greater than one-third of AIDS-related deaths.
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