A peptidomimetic approach to targeting pre-amyloidogenic states in type II diabetes.
A peptidomimetic approach to targeting pre-amyloidogenic states in type II diabetes.
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DOI：
10.1016/j.chembiol.2009.08.013
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发表时间：
2009-09-25
影响因子：
--
通讯作者：
Miranker AD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hebda JA;Saraogi I;Magzoub M;Hamilton AD;Miranker AD
蛋白质纤维的形成与从阿尔茨海默氏症到II型糖尿病的疾病有关。对于许多系统，包括来自II型糖尿病的胰岛淀粉样多肽（IAPP），纤维形成可以由脂质双层催化。特别地，淀粉样蛋白纤维富含β折叠，而膜稳定状态是α螺旋。在此，小分子α螺旋模拟物IS 5显示出抑制原纤维形成的双层催化并拯救细胞培养物中IAPP诱导的毒性。重要的是，IAPP：IS5相互作用定位于IAPP的假定α螺旋区域，揭示α螺旋状态是纤维形成的途径。IAPP通常不是淀粉样蛋白，因为其共分泌的伴侣胰岛素阻止自组装。在这里，我们表明IS5抑制与胰岛素是协同的。因此，IS5代表了淀粉样蛋白抑制的新方法，因为靶标是可以另外恢复功能性IAPP表达的组装中间体。
Protein fiber formation is associated with diseases ranging from Alzheimer’s to type II diabetes. For many systems, including islet amyloid polypeptide (IAPP) from type II diabetes, fibrillogenesis can be catalyzed by lipid bilayers. Paradoxically, amyloid fibers are β-sheet rich while membrane stabilized states are α helical. Here, a small molecule α helix mimetic, IS5, is shown to inhibit bilayer catalysis of fibrillogenesis and to rescue IAPP induced toxicity in cell culture. Importantly, IAPP:IS5 interactions localize to the putative α helical region of IAPP revealing that α helical states are on-pathway to fiber formation. IAPP is not normally amyloidogenic as its cosecreted partner, insulin, prevents self-assembly. Here, we show that IS5 inhibition is synergistic with insulin. IS5 therefore represents a new approach to amyloid inhibition as the target is an assembly intermediate that may additionally restore functional IAPP expression.
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