erbb4 Deficits in Chandelier Cells of the Medial Prefrontal Cortex Confer Cognitive Dysfunctions: Implications for Schizophrenia.
erbb4 Deficits in Chandelier Cells of the Medial Prefrontal Cortex Confer Cognitive Dysfunctions: Implications for Schizophrenia.
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内侧前额叶皮层吊灯细胞 erbb4 缺陷导致认知功能障碍：对精神分裂症的影响
DOI：
10.1093/cercor/bhy316
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发表时间：
2019-09
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Li XM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yang JM;Shen CJ;Chen XJ;Kong Y;Liu YS;Li XW;Chen Z;Gao TM;Li XM
erbb4 是已知的精神分裂症易感基因。吊灯细胞（ChC，也称为轴突细胞）是一种独特的 GABA 能中间神经元亚型，专门针对轴突起始段，即锥体神经元动作电位起始的部位。 ChC 是 ErbB4 表达的来源，并且在精神分裂症患者和精神分裂症动物模型的内侧前额皮质 (mPFC) 中发生 ChC 锥体神经元连接的改变。然而，mPFC ChC 中的 ErbB4 对精神分裂症发病机制的贡献仍不清楚。通过从 mPFC ChC 中条件性删除或敲除 ErbB4，我们证明 ErbB4 缺陷会导致 ChC 锥体神经元连接受损和认知功能障碍。此外，L-838417 使认知功能障碍正常化，L-838417 是一种富含轴突起始段的 GABAAα2 受体激动剂。鉴于认知功能障碍是精神分裂症的核心症状，我们的研究结果可能为理解精神分裂症的病因提供新的视角，并表明GABAAα2受体可能是其治疗的潜在药理学靶点。
erbb4 is a known susceptibility gene for schizophrenia. Chandelier cells (ChCs, also known as axo-axonic cells) are a distinct GABAergic interneuron subtype that exclusively target the axonal initial segment, which is the site of pyramidal neuron action potential initiation. ChCs are a source of ErbB4 expression and alterations in ChC-pyramidal neuron connectivity occur in the medial prefrontal cortex (mPFC) of schizophrenic patients and animal models of schizophrenia. However, the contribution of ErbB4 in mPFC ChCs to the pathogenesis of schizophrenia remains unknown. By conditional deletion or knockdown of ErbB4 from mPFC ChCs, we demonstrated that ErbB4 deficits led to impaired ChC-pyramidal neuron connections and cognitive dysfunctions. Furthermore, the cognitive dysfunctions were normalized by L-838417, an agonist of GABAAα2 receptors enriched in the axonal initial segment. Given that cognitive dysfunctions are a core symptom of schizophrenia, our results may provide a new perspective for understanding the etiology of schizophrenia and suggest that GABAAα2 receptors may be potential pharmacological targets for its treatment.
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C. O’Tuathaigh;F. Fumagalli;L. Desbonnet;Francesc Pérez-Brangulı́;G. Moloney;Samim Loftus;C. O’Leary;Emilie I Petit;Rachel Cox;O. Tighe;G. Clarke;D. Lai;R. Harvey;J. Cryan;K. Mitchell;T. Dinan;M. Riva;J. Waddington
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