MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS | SMALL MOLECULE THERAPEUTICS Molecular Dosimetry of Temozolomide: Quantification of Critical Lesions, Correlation to Cell Death Responses, and Threshold Doses
MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS | SMALL MOLECULE THERAPEUTICS Molecular Dosimetry of Temozolomide: Quantification of Critical Lesions, Correlation to Cell Death Responses, and Threshold Doses
复制标题
分子癌症治疗|
DOI：
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发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
B. Kaina
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
orn Stratenwerth;Susanne M. Geisen;Yang He;Lea Beltzig;S. Sturla;B. Kaina
替莫唑胺（TMZ）是一种用于癌症化疗的DNA甲基化剂，特别是用于多形性胶质母细胞瘤（GBM），在那里它被用作一线药物。TMZ的DNA烷基化产物之一是微小病变O-甲基鸟嘌呤（OMeG），其负责在与癌症治疗相关的低剂量范围内诱导的几乎所有遗传毒性、细胞毒性和细胞抑制作用。在这里，我们解决了需要多少OMeG加合物才能引起细胞毒性反应的问题。加合物定量显示OMeG随剂量线性增加。DNA双链断裂（DSB）和p53 ser 15也是如此。关于凋亡，双稳态模型显示A172细胞的可能阈值为2.5mmol/LTMZ，而LN 229细胞未检测到阈值。细胞衰老，这是主要的细胞反应，也线性增加，没有阈值。使用在治疗环境中可实现的20 mmol/L的剂量，我们确定14，000个加合物在A172细胞中产生32个DSB（gH 2AX灶）。这导致12%的细胞死亡和35%的细胞进入衰老。在LN 229细胞中，20 mmol/L TMZ诱导20，600 OMeG加合物、66个DSB（gH 2AX灶）、24%细胞凋亡和52%衰老。在治疗相关剂量水平下观察到的线性剂量反应以及遗传毒性和细胞毒性效应使得TMZ靶浓度很可能在体内触发显著的细胞毒性和细胞抑制效应。尽管OMeG加合物水平、DSB和p53激活呈线性增加，但TMZ的低疗效可能是由于与衰老相比凋亡率低。
Temozolomide (TMZ) is a DNA-methylating agent used in cancer chemotherapy, notably for glioblastomamultiforme (GBM), where it is applied as a front-line drug. One of the DNA alkylation products of TMZ is the minor lesion O-methylguanine (OMeG), which is responsible for nearly all genotoxic, cytotoxic, and cytostatic effects induced in the low-dose range relevant for cancer therapy. Here, we addressed the question of how many OMeG adducts are required to elicit cytotoxic responses. Adduct quantification revealed thatOMeG increases linearly with dose. The same was observed for DNA double-strand breaks (DSB) and p53ser15. Regarding apoptosis, hockeystick modeling indicated a possible threshold forA172 cells at 2.5mmol/LTMZ,whereas for LN229 cells no threshold was detected. Cellular senescence, which is the main cellular response, also increased linearly, without a threshold. Using a dose of 20 mmol/L, which is achievable in a therapeutic setting, we determined that 14,000 adducts give rise to 32DSBs (gH2AX foci) in A172 cells. This leads to 12% cell death and 35% of cells entering senescence. In LN229 cells, 20mmol/L TMZ induced 20,600OMeG adducts, 66 DSBs (gH2AX foci), 24% apoptosis, and 52% senescence. The linear dose response and the genotoxic and cytotoxic effects observed at therapeutically relevant dose levels make it very likely that the TMZ target concentration triggers a significant cytotoxic and cytostatic effect in vivo. Despite a linear increase in theOMeG adduct level, DSBs, and p53 activation, the low curative effect of TMZ results presumably from the low rate of apoptosis compared to senescence.
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Bernd Kaina;Gerhard Fritz;Sankar Mitra;T. Coquerelle
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