Nucleolar stress in C9orf72 and sporadic ALS spinal motor neurons precedes TDP-43 mislocalization.
Nucleolar stress in C9orf72 and sporadic ALS spinal motor neurons precedes TDP-43 mislocalization.
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DOI：
10.1186/s40478-021-01125-6
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发表时间：
2021-02-15
影响因子：
7.1
通讯作者：
Ravits J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Aladesuyi Arogundade O;Nguyen S;Leung R;Wainio D;Rodriguez M;Ravits J
核仁应激与肌萎缩性脊髓侧索硬化症 (ALS) 和额颞叶变性 (FTLD) 的病理学和疾病发病机制有关，这些疾病源自 C9orf72 (C9-ALS/FTLD) 中 GGGGCC 的重复扩增，但与散发性 ALS (SALS) 中无关。之前我们报道过反义 RNA 转录本在 C9-ALS 中是独特的，因为它们在脊髓运动神经元中的核仁定位，并且与 TDP-43 错误定位（ALS 和 FTLD 的标志性蛋白质病）相关。在这里，我们报告了对 11 个 SALS、11 个 C9-ALS 和 11 个对照脊髓的进一步研究。我们发现核仁应激具体表现为 C9-ALS 脊髓运动神经元核仁的收缩。 C9-ALS 病例中大小相似的 α 运动神经元的核仁尺寸减小幅度最大，并且结果不会因每个 ALS 脊髓的存活神经元数量而产生偏差。令人惊讶的是，核仁收缩发生在主要病理标志（TDP-43 错误定位或反义 RNA 灶）出现之前，这表明核仁应激可能先于 C9-ALS 的病理发生，这是之前使用有义 RNA 灶和二肽重复蛋白作为病理标记在 C9-FTLD 中发现的结果。重要的是，这些观察结果也见于 SALS 运动神经元，因此核仁应激似乎是散发性疾病中的一个重要且可能是上游的问题。
Nucleolar stress has been implicated in the pathology and disease pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal lobar degeneration (FTLD) from repeat expansions of GGGGCC in C9orf72 (C9-ALS/FTLD) but not in sporadic ALS (SALS). Previously we reported that antisense RNA transcripts are unique in C9-ALS because of their nucleolar localization in spinal motor neurons and correlation with TDP-43 mislocalization, the hallmark proteinopathy of ALS and FTLD. Here we report our further studies of 11 SALS, 11 C9-ALS and 11 control spinal cords. We find that nucleolar stress manifests specifically as shrinkage in nucleoli of C9-ALS spinal motor neurons. Nucleolar size reduction is greatest in similarly sized alpha motor neurons from C9-ALS cases and results are not skewed by the number of surviving neurons from each ALS spinal cord. Surprisingly, nucleolar shrinkage occurs before main pathological hallmarks—TDP-43 mislocalization or antisense RNA foci—appear and this suggest that nucleolar stress can precede pathology in C9-ALS, findings previously identified in C9-FTLD using sense RNA foci and dipeptide repeat proteins as pathological markers. Importantly, these observations are also seen in SALS motor neurons and thus nucleolar stress appears to be a significant and probably upstream problem in sporadic disease.
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影响因子：
17.1
作者：
Burberry A;Suzuki N;Wang JY;Moccia R;Mordes DA;Stewart MH;Suzuki-Uematsu S;Ghosh S;Singh A;Merkle FT;Koszka K;Li QZ;Zon L;Rossi DJ;Trowbridge JJ;Notarangelo LD;Eggan K
通讯作者：
Eggan K
DOI：
10.1126/science.1254917
发表时间：
2014-09-05
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Kwon I;Xiang S;Kato M;Wu L;Theodoropoulos P;Wang T;Kim J;Yun J;Xie Y;McKnight SL
通讯作者：
McKnight SL
影响因子：
3.7
作者：
Liu-Yesucevitz L;Bilgutay A;Zhang YJ;Vanderweyde T;Citro A;Mehta T;Zaarur N;McKee A;Bowser R;Sherman M;Petrucelli L;Wolozin B
通讯作者：
Wolozin B
DOI：
10.1083/jcb.201302044
发表时间：
2013-04-29
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Li YR;King OD;Shorter J;Gitler AD
通讯作者：
Gitler AD
影响因子：
12.7
作者：
Cooper-Knock J;Higginbottom A;Stopford MJ;Highley JR;Ince PG;Wharton SB;Pickering-Brown S;Kirby J;Hautbergue GM;Shaw PJ
通讯作者：
Shaw PJ