Intrinsically disordered regions regulate both catalytic and non-catalytic activities of the MutLα mismatch repair complex
Intrinsically disordered regions regulate both catalytic and non-catalytic activities of the MutLα mismatch repair complex
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本质无序区域调节 MutLα 错配修复复合物的催化和非催化活性
DOI：
10.1101/475152
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发表时间：
2018
影响因子：
14.9
通讯作者：
Ilya J. Finkelstein
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yoori Kim;C. Furman;Carol M Manhart;E. Alani;Ilya J. Finkelstein
内含子无序区（IDR）存在于至少30%的真核生物蛋白质组中，并且富含染色质相关蛋白。使用遗传学，生物化学和单分子生物物理学的组合，我们表征了IDR如何调节酵母MutLα（Mlh 1-Pms 1）错配修复（MMR）复合物的功能。缩短或扰乱两个亚基中的IDR在体内消除MMR。具有较短IDR的Mlh 1-Pms 1复合物破坏MMR，保留野生型DNA结合亲和力，但在裸DNA和核小体包被的DNA上的扩散受损。此外，IDR还调节复合物的结构化N-和C-末端结构域中编码的ATP水解和核酸酶活性。这种表型组合是突变MutLα在体内观察到的灾难性MMR缺陷的基础。更广泛地说，这项工作突出了一个意想不到的多功能的作用，IDRs在调节染色质上的易化扩散和DNA底物的溶核处理。
Intrinsically disordered regions (IDRs) are present in at least 30% of the eukaryotic proteome and are enriched in chromatin-associated proteins. Using a combination of genetics, biochemistry, and single-molecule biophysics, we characterize how IDRs regulate the functions of the yeast MutLα (Mlh1-Pms1) mismatch repair (MMR) complex. Shortening or scrambling the IDRs in both subunits ablates MMR in vivo. Mlh1-Pms1 complexes with shorter IDRs that disrupt MMR retain wild-type DNA binding affinity but are impaired for diffusion on both naked and nucleosome-coated DNA. Moreover, the IDRs also regulate the ATP hydrolysis and nuclease activities that are encoded in the structured N- and C-terminal domains of the complex. This combination of phenotypes underlies the catastrophic MMR defect seen with the mutant MutLα in vivo. More broadly, this work highlights an unanticipated multi-functional role for IDRs in regulating both facilitated diffusion on chromatin and nucleolytic processing of a DNA substrate.
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