Inhibitors of VPS34 and fatty-acid metabolism suppress SARS-CoV-2 replication.
Inhibitors of VPS34 and fatty-acid metabolism suppress SARS-CoV-2 replication.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2021.109479
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发表时间：
2021-08-03
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Basler CF
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Williams CG;Jureka AS;Silvas JA;Nicolini AM;Chvatal SA;Carlson-Stevermer J;Oki J;Holden K;Basler CF
冠状病毒依靠宿主膜进入、建立复制中心和出口。针对细胞膜生物学和脂质生物合成途径的化合物以前曾显示出作为抗病毒药物的前景，并正在积极寻求作为其他疾病的治疗方法。在这里，我们测试了针对PI3激酶Vps34或脂肪酸代谢的小分子抑制剂，以抗严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)的活性。我们的研究确定，靶向Vps34的化合物是有效的SARS-CoV-2抑制剂。针对脂肪酸合成酶(FASN)上游和下游多个步骤的化合物的机制研究证实，三酰甘油的产生和蛋白质的棕榈酰化是有效合成病毒RNA和产生传染性病毒所必需的。此外，FASN基因敲除导致SARS-CoV-2复制显著受损，这可以通过补充脂肪酸来挽救。总之，这些研究阐明了Vps34和脂肪酸代谢在SARS-CoV-2复制中的作用，并确定了开发针对SARS-CoV-2的对策的有希望的途径。Williams等人。使用药物抑制剂和基因敲除方法来证明在SARS-CoV-2生长中，III型磷脂酰肌醇3-激酶Vps34和脂肪酸代谢的关键作用。这些数据进一步表明，三酰甘油的产生和蛋白质的棕榈酰化是与SARS-CoV-2所需的脂肪酸代谢相关的关键功能。
Coronaviruses rely on host membranes for entry, establishment of replication centers, and egress. Compounds targeting cellular membrane biology and lipid biosynthetic pathways have previously shown promise as antivirals and are actively being pursued as treatments for other conditions. Here, we test small molecule inhibitors that target the PI3 kinase VPS34 or fatty acid metabolism for anti-severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) activity. Our studies determine that compounds targeting VPS34 are potent SARS-CoV-2 inhibitors. Mechanistic studies with compounds targeting multiple steps up- and downstream of fatty acid synthase (FASN) identify the importance of triacylglycerol production and protein palmitoylation as requirements for efficient viral RNA synthesis and infectious virus production. Further, FASN knockout results in significantly impaired SARS-CoV-2 replication that can be rescued with fatty acid supplementation. Together, these studies clarify roles for VPS34 and fatty acid metabolism in SARS-CoV-2 replication and identify promising avenues for the development of countermeasures against SARS-CoV-2. Williams et al. employ pharmacological inhibitor and genetic knockout approaches to demonstrate critical roles for the class III phosphatidylinositol 3-kinase VPS34 and fatty acid metabolism in SARS-CoV-2 growth. The data further implicate triacylglycerol production and protein palmitoylation as critical functions related to fatty acid metabolism that are needed by SARS-CoV-2.
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