A non-canonical SWI/SNF complex is a synthetic lethal target in cancers driven by BAF complex perturbation.
A non-canonical SWI/SNF complex is a synthetic lethal target in cancers driven by BAF complex perturbation.
复制标题
DOI：
10.1038/s41556-018-0221-1
复制
发表时间：
2018-12
影响因子：
21.3
通讯作者：
Kadoch C
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Michel BC;D'Avino AR;Cassel SH;Mashtalir N;McKenzie ZM;McBride MJ;Valencia AM;Zhou Q;Bocker M;Soares LMM;Pan J;Remillard DI;Lareau CA;Zullow HJ;Fortoul N;Gray NS;Bradner JE;Chan HM;Kadoch C
哺乳动物SWI/SNF染色质重塑复合物以三种不同的最终形式存在：典型BAF（cBAF），PBAF和新表征的非典型复合物，ncBAF。然而，它们在染色质上的复合物特异性靶向、在疾病中的功能和作用在很大程度上仍不明确。在这里，我们全面映射复杂的组件染色质，发现ncBAF复合物独特地定位于CTCF网站和启动子。我们确定了ncBAF亚基作为滑膜肉瘤（SS）和恶性横纹肌样瘤（MRT）特异性的合成致死靶点，它们共享共同的cBAF复合物（SMARCB 1亚基）扰动。化学和生物学消耗ncBAF的BRD 9亚基迅速减弱SS和MRT细胞增殖。值得注意的是，在cBAF干扰的癌症中，ncBAF复合物在保留的CTCF启动子位点维持基因表达，并且以不同于融合癌蛋白结合复合物的方式起作用。总之，这些发现揭示了ncBAF复合物独特的染色质靶向和功能，并提出了新的癌症特异性治疗靶点。
Mammalian SWI/SNF chromatin remodeling complexes exist in three distinct, final-form assemblies: canonical BAF (cBAF), PBAF, and a newly-characterized non-canonical complex, ncBAF. However, their complex-specific targeting on chromatin, functions and roles in disease remain largely undefined. Here, we comprehensively mapped complex assemblies on chromatin and found that ncBAF complexes uniquely localize to CTCF sites and promoters. We identified ncBAF subunits as synthetic lethal targets specific to synovial sarcoma (SS) and malignant rhabdoid tumor (MRT), which share in common cBAF complex (SMARCB1 subunit) perturbation. Chemical and biological depletion of the BRD9 subunit of ncBAF rapidly attenuates SS and MRT cell proliferation. Notably, in cBAF-perturbed cancers, ncBAF complexes maintain gene expression at retained CTCF-promoter sites, and function in a manner distinct from fusion oncoprotein-bound complexes. Taken together, these findings unmask the unique chromatin targeting and function of ncBAF complexes and present new cancer-specific therapeutic targets.
登录
查看更多内容
DOI：
10.1093/bioinformatics/btu638
发表时间：
2015-01-15
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Anders S;Pyl PT;Huber W
通讯作者：
Huber W
影响因子：
48
作者：
Langmead, Ben;Salzberg, Steven L.
通讯作者：
Salzberg, Steven L.
哺乳动物SWI/SNF复合物的蛋白质组学和生物信息学分析确定了在人类恶性肿瘤中的广泛作用。
影响因子：
30.8
作者：
Kadoch, Cigall;Hargreaves, Diana C.;Hodges, Courtney;Elias, Laura;Ho, Lena;Ranish, Jeff;Crabtree, Gerald R.
通讯作者：
Crabtree, Gerald R.
影响因子：
4.8
作者：
Kaeser, Matthias D.;Aslanian, Aaron;Emerson, Beverly M.
通讯作者：
Emerson, Beverly M.
影响因子：
64.8
作者：
Hark, AT;Schoenherr, CJ;Tilghman, SM
通讯作者：
Tilghman, SM