Rational Design of Poly(disulfide)s as a Universal Platform for Delivery of CRISPR-Cas9 Machineries toward Therapeutic Genome Editing.
Rational Design of Poly(disulfide)s as a Universal Platform for Delivery of CRISPR-Cas9 Machineries toward Therapeutic Genome Editing.
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合理设计多(二硫)S作为CRISPR-CAS9机器向治疗基因组编辑的通用平台。
DOI：
10.1021/acscentsci.0c01648
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发表时间：
2021-06-23
影响因子：
18.2
通讯作者：
Ping Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Guo J;Wan T;Li B;Pan Q;Xin H;Qiu Y;Ping Y
我们通过开环聚合合成了一系列聚（二硫化物），并证明含有二亚乙基三胺部分的单体1和含有胍基配体的单体2的共聚可以为不同形式的基于CRISPR-Cas9的基因组编辑器（包括质粒、mRNA和蛋白质）产生有效的递送平台。所设计的聚二硫化物的优异递送性能源于其与基因组编辑生物大分子相互作用的精细分子结构、介导CRISPR-Cas9货物的细胞摄取的独特递送途径以及逃离内体的强大能力。细胞内谷胱甘肽对聚二硫化物的降解不仅促进CRISPR-Cas9机制及时释放到细胞溶质中，而且还使不可降解的聚合物载体经常遇到的细胞毒性最小化。这些优点共同解释了聚（二硫化物）介导不同形式的CRISPR-Cas9的优异能力，因为它们在体外和体内具有有效的基因组编辑活性。聚（二硫化物）被设计为用于细胞内递送不同形式的CRISPR/Cas9机制的通用载体，为体内治疗性基因组编辑铺平了有希望的途径。
We synthesized a series of poly(disulfide)s by ring-opening polymerization and demonstrated that the copolymerization of monomer 1 containing diethylenetriamine moieties and monomer 2 containing guanidyl ligands could generate an efficient delivery platform for different forms of CRISPR-Cas9-based genome editors, including plasmid, mRNA, and protein. The excellent delivery performance of designed poly(disulfide)s stems from their delicate molecular structures to interact with genome-editing biomacromolecules, unique delivery pathways to mediate the cellular uptake of CRISPR-Cas9 cargoes, and strong ability to escape the endosome. The degradation of poly(disulfide)s by intracellular glutathione not only promotes the timely release of CRISPR-Cas9 machineries into the cytosol but also minimizes the cytotoxicity that nondegradable polymeric carriers often encounter. These merits collectively account for the excellent ability of poly(disulfide)s to mediate different forms of CRISPR-Cas9 for their efficient genome-editing activities in vitro and in vivo. Poly(disulfide)s are designed as a universal carrier for the intracellular delivery of different forms of CRISPR/Cas9 machineries, paving a promising avenue for therapeutic genome editing in vivo.
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