VEGFR inhibitors upregulate CXCR4 in VEGF receptor-expressing glioblastoma in a TGFβR signaling-dependent manner.
VEGFR inhibitors upregulate CXCR4 in VEGF receptor-expressing glioblastoma in a TGFβR signaling-dependent manner.
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DOI：
10.1016/j.canlet.2015.02.005
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发表时间：
2015-04-28
期刊：
影响因子：
9.7
通讯作者：
Harrison JK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pham K;Luo D;Siemann DW;Law BK;Reynolds BA;Hothi P;Foltz G;Harrison JK
诊断为胶质母细胞瘤（GBM）的患者标准治疗的失败，加上这种实体瘤的高度血管化性质，导致考虑靶向VEGF或vegfr的药物作为该疾病的替代治疗策略。尽管这种治疗方法在生存方面取得了一定的成就，但显然不能维持持久的生存益处，并且更容易出现侵袭性复发肿瘤。我们的研究表明，抗vegf /VEGFR治疗通过涉及TGFβR和CXCR4的途径调节增强的侵袭性表型的潜在机制。VEGFR信号抑制剂（Cediranib和Vandetanib）提高了表达VEGFR的GBM细胞系和肿瘤中CXCR4的表达，并增强了这些细胞系向CXCL12的体外迁移。VEGFR抑制剂和CXCR4拮抗剂联合使用可使荷瘤动物获得更大的生存益处。VEGFR抑制剂对CXCR4的上调依赖于TGFβ/TGFβ r，而不依赖于HGF/MET信号活性，提示VEGF/VEGFR、TGFβ/TGFβ r和CXCL12/CXCR4通路之间的串扰机制在抗VEGF/VEGFR治疗后复发肿瘤的恶性表型中起作用。因此，VEGFR、CXCR4和TGFβR抑制剂联合使用可以提供一种阻止GBM进展的替代策略。
The failure of standard treatment for patients diagnosed with glioblastoma (GBM) coupled with the highly vascularized nature of this solid tumor has led to the consideration of agents targeting VEGF or VEGFRs, as alternative therapeutic strategies for this disease. Despite modest achievements in survival obtained with such treatments, failure to maintain an enduring survival benefit and more invasive relapsing tumors are evident. Our study suggests a potential mechanism by which anti-VEGF/VEGFR therapies regulate the enhanced invasive phenotype through a pathway that involves TGFβR and CXCR4. VEGFR signaling inhibitors (Cediranib and Vandetanib) elevated the expression of CXCR4 in VEGFR-expressing GBM cell lines and tumors, and enhanced the in vitro migration of these lines toward CXCL12. The combination of VEGFR inhibitor and CXCR4 antagonist provided a greater survival benefit to tumor-bearing animals. The upregulation of CXCR4 by VEGFR inhibitors was dependent on TGFβ/TGFβR, but not HGF/MET, signaling activity, suggesting a mechanism of crosstalk among VEGF/VEGFR, TGFβ/TGFβR, and CXCL12/CXCR4 pathways in the malignant phenotype of recurrent tumors after anti-VEGF/VEGFR therapies. Thus, the combination of VEGFR, CXCR4, and TGFβR inhibitors could provide an alternative strategy to halt GBM progression.
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影响因子：
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作者：
Hardee ME;Marciscano AE;Medina-Ramirez CM;Zagzag D;Narayana A;Lonning SM;Barcellos-Hoff MH
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作者：
Brennan C;Momota H;Hambardzumyan D;Ozawa T;Tandon A;Pedraza A;Holland E
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Holland E
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作者：
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通讯作者：
Fine HA
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作者：
Galli, R;Binda, E;Vescovi, A
通讯作者：
Vescovi, A
DOI：
10.1038/nrc2442
发表时间：
2008-08
期刊：
Nature reviews. Cancer
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
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