Leveraging Chemotype-Specific Resistance for Drug Target Identification and Chemical Biology.
Leveraging Chemotype-Specific Resistance for Drug Target Identification and Chemical Biology.
复制标题
DOI：
10.1016/j.tips.2017.09.003
复制
发表时间：
2017-12
影响因子：
13.8
通讯作者：
Miller RM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kapoor TM;Miller RM
确定药物和化学探针的直接生理靶标仍然具有挑战性。在这里，我们描述了如何抵抗可以用来实现“金标准”验证的化学抑制剂的直接目标在人类细胞。这涉及证明在基于细胞的测定中抑制抑制剂活性的靶标中的沉默突变也可以降低生物化学测定中的抑制剂效力。此外，由于靶标抑制导致的表型可以被鉴定为在一系列抑制剂浓度下在靶标敏感性细胞中观察到的表型，但在靶标中具有沉默耐药突变的遗传匹配细胞中则没有。我们建议，化学型特异性耐药性，这通常被认为是分子靶向药物的限制，可以利用去卷积的药物的作用机制，并正确使用化学探针。
Identifying the direct physiological targets of drugs and chemical probes remains challenging. Here we describe how resistance can be used to achieve ‘gold standard’ validation of a chemical inhibitor’s direct target in human cells. This involves demonstrating that a silent mutation in the target that suppresses inhibitor activity in cell-based assays can also reduce inhibitor potency in biochemical assays. Further, phenotypes due to target inhibition can be identified as those observed in the inhibitor-sensitive cells, across a range of inhibitor concentrations, but not in genetically matched cells with a silent resistance-conferring mutation in the target. We propose that chemotype-specific resistance, which is generally considered to be a limitation of molecularly-targeted agents, can be leveraged to deconvolve the mechanism of action of drugs and to properly use chemical probes.
登录
查看更多内容
霉菌酮通过选择性地阻断SEC61转运，从而颠覆了免疫力。
DOI：
10.1084/jem.20160662
发表时间：
2016-12-12
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Baron L;Paatero AO;Morel JD;Impens F;Guenin-Macé L;Saint-Auret S;Blanchard N;Dillmann R;Niang F;Pellegrini S;Taunton J;Paavilainen VO;Demangel C
通讯作者：
Demangel C
影响因子：
8.6
作者：
Paatero, Anja O.;Kellosalo, Juho;Paavilainen, Ville O.
通讯作者：
Paavilainen, Ville O.
影响因子：
56.9
作者：
Han, Ting;Goralski, Maria;Nijhawan, Deepak
通讯作者：
Nijhawan, Deepak
影响因子：
14.8
作者：
Schenone M;Dančík V;Wagner BK;Clemons PA
通讯作者：
Clemons PA
影响因子：
3.5
作者：
Schreiber, SL
通讯作者：
Schreiber, SL