Identification and rescue of α-synuclein toxicity in Parkinson patient-derived neurons.
Identification and rescue of α-synuclein toxicity in Parkinson patient-derived neurons.
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DOI：
10.1126/science.1245296
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发表时间：
2013-11-22
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Lindquist S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chung CY;Khurana V;Auluck PK;Tardiff DF;Mazzulli JR;Soldner F;Baru V;Lou Y;Freyzon Y;Cho S;Mungenast AE;Muffat J;Mitalipova M;Pluth MD;Jui NT;Schüle B;Lippard SJ;Tsai LH;Krainc D;Buchwald SL;Jaenisch R;Lindquist S
诱导多能干细胞（iPS）领域预示着体外疾病建模的新时代。然而，识别先天细胞病理，特别是与年龄相关的神经退行性疾病，一直具有挑战性。在这里，我们利用iPS细胞的突变校正和从酵母到人类的保守蛋白毒性机制来发现和逆转α-突触核蛋白（αSyn）的表型反应，α-突触核蛋白是帕金森病（PD）的关键蛋白。我们从αSyn突变患者的iPS细胞中生成皮质神经元，这些患者患PD痴呆的风险很高。在αSyn毒性酵母模型中无偏筛选的遗传修饰因子导致患者神经元中早期致病表型的鉴定。其中包括亚硝化胁迫、内质网相关降解（ERAD）底物积累和内质网胁迫。在酵母筛选中发现的一个小分子，以及它激活的泛素连接酶Nedd4，逆转了这些神经元的病理表型。
The induced pluripotent stem (iPS) cell field promises a new era for in vitro disease modeling. However, identifying innate cellular pathologies, particularly for age-related neurodegenerative diseases, has been challenging. Here, we exploited mutation correction of iPS cells and conserved proteotoxic mechanisms from yeast to human to discover and reverse phenotypic responses to α-Synuclein (αSyn), a key protein involved in Parkinson’s disease (PD). We generated cortical neurons from iPS cells of patients harboring αSyn mutations, who are at high risk of developing PD dementia. Genetic modifiers from unbiased screens in a yeast model of αSyn toxicity led to identification of early pathogenic phenotypes in patient neurons. These included nitrosative stress, accumulation of ER-associated degradation (ERAD) substrates and ER stress. A small molecule identified in a yeast screen, and the ubiquitin ligase Nedd4 it activates, reversed pathologic phenotypes in these neurons.
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DOI：
10.1523/jneurosci.1320-09.2009
发表时间：
2009-06-03
期刊：
The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience
影响因子：
--
作者：
Tabuchi K;Chen G;Südhof TC;Shen J
通讯作者：
Shen J
影响因子：
17.1
作者：
Cooper O;Seo H;Andrabi S;Guardia-Laguarta C;Graziotto J;Sundberg M;McLean JR;Carrillo-Reid L;Xie Z;Osborn T;Hargus G;Deleidi M;Lawson T;Bogetofte H;Perez-Torres E;Clark L;Moskowitz C;Mazzulli J;Chen L;Volpicelli-Daley L;Romero N;Jiang H;Uitti RJ;Huang Z;Opala G;Scarffe LA;Dawson VL;Klein C;Feng J;Ross OA;Trojanowski JQ;Lee VM;Marder K;Surmeier DJ;Wszolek ZK;Przedborski S;Krainc D;Dawson TM;Isacson O
通讯作者：
Isacson O
影响因子：
9.9
作者：
Alcalay, R. N.;Caccappolo, E.;Marder, K.
通讯作者：
Marder, K.
影响因子：
64.5
作者：
Mazzulli JR;Xu YH;Sun Y;Knight AL;McLean PJ;Caldwell GA;Sidransky E;Grabowski GA;Krainc D
通讯作者：
Krainc D
DOI：
10.1016/j.biocel.2012.12.006
发表时间：
2013-03-01
影响因子：
4
作者：
Donovan, Prudence;Poronnik, Philip
通讯作者：
Poronnik, Philip