Small-molecule inhibitors targeting Polycomb repressive complex 1 RING domain.
Small-molecule inhibitors targeting Polycomb repressive complex 1 RING domain.
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DOI：
10.1038/s41589-021-00815-5
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发表时间：
2021-07
影响因子：
14.8
通讯作者：
Cierpicki T
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Shukla S;Ying W;Gray F;Yao Y;Simes ML;Zhao Q;Miao H;Cho HJ;González-Alonso P;Winkler A;Lund G;Purohit T;Kim E;Zhang X;Ray JM;He S;Nikolaidis C;Ndoj J;Wang J;Jaremko Ł;Jaremko M;Ryan RJH;Guzman ML;Grembecka J;Cierpicki T
多梳抑制复合物1（PRC 1）是一种重要的染色质修饰复合物，其单倍半胱氨酸化组蛋白H2 A并参与维持被抑制的染色质状态。新出现的证据表明PRC 1在各种癌症中的活性，合理化了对具有明确作用机制的小分子抑制剂的需求。在这里，我们描述了直接结合RING 1B-BMI 1的化合物的开发，RING 1B-BMI 1是构成PRC 1的E3连接酶活性的异二聚体复合物。这些化合物阻断RING 1B-BMI 1与染色质的结合并抑制H2 A泛素化。结构研究表明，这些抑制剂通过诱导RING结构域中疏水口袋的形成与RING 1B结合。我们的PRC 1抑制剂RB-3降低了H2 A泛素化的总体水平，并诱导白血病细胞系和原发性AML样本的分化。总之，我们证明了用小分子靶向PRC 1 RING结构域是可行的，RB-3代表了研究PRC 1生物学的有价值的化学工具。
Polycomb repressive complex 1 (PRC1) is an essential chromatin modifying complex that monoubiquitinates histone H2A and is involved in maintaining the repressed chromatin state. Emerging evidence suggests PRC1 activity in various cancers, rationalizing the need for small molecule inhibitors with a well-defined mechanism of action. Here, we describe the development of compounds that directly bind to RING1B-BMI1, the heterodimeric complex constituting the E3 ligase activity of PRC1. These compounds block the association of RING1B-BMI1 with chromatin and inhibit H2A ubiquitination. Structural studies demonstrate that these inhibitors bind to RING1B by inducing the formation of a hydrophobic pocket in the RING domain. Our PRC1 inhibitor, RB-3, decreases the global level of H2A ubiquitination and induces differentiation in leukemia cell lines and primary AML samples. In summary, we demonstrate that targeting the PRC1 RING domain with small molecules is feasible, and RB-3 represents a valuable chemical tool to study PRC1 biology.
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影响因子：
16.6
作者：
Gray, Felicia;Cho, Hyo Je;Shukla, Shirish;He, Shihan;Harris, Ashley;Boytsov, Bohdan;Jaremko, Lukasz;Jaremko, Mariusz;Demeler, Borries;Lawlor, Elizabeth R.;Grembecka, Jolanta;Cierpicki, Tomasz
通讯作者：
Cierpicki, Tomasz
影响因子：
5.2
作者：
Jaatinen, Taina;Hemmoranta, Heidi;Partanen, Jukka
通讯作者：
Partanen, Jukka
影响因子：
2.7
作者：
DELAGLIO, F;GRZESIEK, S;BAX, A
通讯作者：
BAX, A
影响因子：
11.4
作者：
Buchwald, Gretel;van der Stoop, Petra;Sixma, Titia K.
通讯作者：
Sixma, Titia K.
影响因子：
56.9
作者：
Barabe, Frederic;Kennedy, James A.;Dick, John E.
通讯作者：
Dick, John E.