Molecular basis of APC/C regulation by the spindle assembly checkpoint.
Molecular basis of APC/C regulation by the spindle assembly checkpoint.
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DOI：
10.1038/nature19083
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发表时间：
2016-08-25
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Barford, David
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Alfieri, Claudio;Chang, Leifu;Zhang, Ziguo;Yang, Jing;Maslen, Sarah;Skehel, Mark;Barford, David
在分裂的真核细胞中，纺锤体组装检查点(SAC)确保每个子细胞继承一组相同的染色体。SAC通过激活后期促进复合体/环体(APC/C)来协调姐妹染色单体动点与有丝分裂纺锤体的正确附着，APC/C是启动染色体分离的E3泛素连接酶。作为对分离的动点的响应，SAC产生有丝分裂检查点复合体(MCC)，这是一个多聚体组装，抑制APC/C，延迟染色体分离。在这里，我们用低温电子显微镜测定了APC/C-MCC络合物(APC/CMCC)的近原子分辨结构。我们揭示了MCC亚单位BubR1的降解子样序列是如何阻止负责底物相互作用的APC/C共激活亚基(CDC20APC/C)上的降解子识别位点的。BubR1还阻止UbcH10(APC/C的起始E2)的结合，以抑制APC/C的泛素化活性。该复合体的构象可变性允许UbcH10结合，我们从APC/CMCC与UbcH10的复合体的结构中展示了MCC固有的CDc20亚单位(CDc20MCC)是如何泛素化的，当SAC被沉默时，这一过程导致APC/C重新激活。
In the dividing eukaryotic cell the spindle assembly checkpoint (SAC) ensures each daughter cell inherits an identical set of chromosomes. The SAC coordinates the correct attachment of sister chromatid kinetochores to the mitotic spindle with activation of the anaphase-promoting complex/cyclosome (APC/C), the E3 ubiquitin ligase that initiates chromosome separation. In response to unattached kinetochores, the SAC generates the mitotic checkpoint complex (MCC), a multimeric assembly that inhibits the APC/C, delaying chromosome segregation. Here, using cryo-electron microscopy we determined the near-atomic resolution structure of an APC/C-MCC complex (APC/CMCC). We reveal how degron-like sequences of the MCC subunit BubR1 block degron recognition sites on Cdc20, the APC/C coactivator subunit (Cdc20APC/C) responsible for substrate interactions. BubR1 also obstructs binding of UbcH10 (APC/C’s initiating E2) to repress APC/C ubiquitination activity. Conformational variability of the complex allows for UbcH10 association, and we show from a structure of APC/CMCC in complex with UbcH10 how the Cdc20 subunit intrinsic to the MCC (Cdc20MCC) is ubiquitinated, a process that results in APC/C reactivation when the SAC is silenced.
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