Evaluation of ovotoxicity induced by 7, 12-dimethylbenz[a]anthracene and its 3,4-diol metabolite utilizing a rat in vitro ovarian culture system.
Evaluation of ovotoxicity induced by 7, 12-dimethylbenz[a]anthracene and its 3,4-diol metabolite utilizing a rat in vitro ovarian culture system.
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DOI：
10.1016/j.taap.2008.10.009
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发表时间：
2009-02-01
影响因子：
3.8
通讯作者：
Hoyer PB
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Igawa Y;Keating AF;Rajapaksa KS;Sipes IG;Hoyer PB
多环芳烃 7, 12-二甲基苯并[a]蒽 (DMBA) 靶向并破坏大鼠和小鼠卵巢中的所有卵泡类型。 DMBA 需要对 DMBA-3,4-二醇-1,2-环氧化物进行生物活化，通过形成中间体 DMBA-3,4-二醇（由微粒体环氧化物水解酶；mEH 催化）来产生卵毒性。 mEH 参与 B6C3F1 小鼠卵巢中诱导卵毒性的 DMBA 生物激活。目前的研究比较了 DMBA 和 DMBA-3,4-二醇介导的卵毒性，并研究了 mEH 参与 Fischer 344 (F344) 大鼠卵巢中 DMBA-3,4-二醇生物活化的情况。 F344 出生后第 4 天 (PND) 大鼠卵巢在载体对照或含有 1) DMBA 或 DMBA-3,4-二醇（12.5 nM - 1 μM；15 天）的培养基中培养； 2) DMBA（1μM；6小时-15天）； 3) DMBA (1μM) 或 DMBA-3,4-二醇 (75 nM) ± mEH 活性抑制剂氧化环己烯 (CHO；2 mM；4 天)。对卵巢进行组织学评估，并分别通过逆转录酶 PCR 或蛋白质印迹法测量 mEH mRNA 和蛋白质。培养 15 天后，DMBA-3,4-二醇（12.5 nM - 原始；75 nM - 原发）浓度低于 DMBA（75 nM - 原始；375 nM - 原发）时发生卵毒性（P < 0.05）。 DMBA 暴露后 mEH 表达的时间模式显示，第 2 天 mRNA 上调 (P < 0.05)，第 4 天蛋白质增加 (P < 0.05)，这是观察到的卵泡损失的最早时间 (P < 0.05)。 mEH 抑制可防止 DMBA 诱导的卵毒性，但不能防止 DMBA-3,4-二醇诱导的卵毒性。这些结果表明，小鼠和大鼠的卵巢 mEH 参与 DMBA 对其卵毒性 3,4-二醇-1,2-环氧化物形式的生物激活有保守的反应。
The polycyclic aromatic hydrocarbon 7, 12-dimethylbenz[a]anthracene, (DMBA), targets and destroys all follicle types in rat and mouse ovaries. DMBA requires bioactivation to DMBA-3,4-diol-1,2-epoxide for ovotoxicity via formation of the intermediate, DMBA-3,4-diol (catalyzed by microsomal epoxide hydrolase; mEH). mEH was shown to be involved in DMBA bioactivation for ovotoxicity induction in B6C3F1 mouse ovaries. The current study compared DMBA and DMBA-3,4-diol mediated ovotoxicity, and investigated mEH involvement in DMBA-3,4-diol bioactivation in Fischer 344 (F344) rat ovary. F344 postnatal day (PND) 4 rat ovaries were cultured in vehicle control or media containing 1) DMBA or DMBA-3,4-diol (12.5 nM - 1 μM; 15 days); 2) DMBA (1μM; 6 h -15 days); and 3) DMBA (1μM) or DMBA-3,4-diol (75 nM) ± the mEH activity inhibitor cyclohexene oxide (CHO; 2 mM; 4 days). Ovaries were histologically evaluated and mEH mRNA and protein were measured by reverse transcriptase PCR or Western blotting, respectively. Ovotoxicity following 15 days of culture occurred (P < 0.05) at lower concentrations of DMBA-3,4-diol (12.5 nM - primordial; 75 nM - primary) than DMBA (75 nM - primordial; 375 nM - primary). The temporal pattern of mEH expression following DMBA exposure showed mRNA up-regulation (P < 0.05) on day 2, with increased protein (P < 0.05) on day 4, the earliest time of observed follicle loss (P < 0.05). mEH inhibition prevented DMBA-induced, but not DMBA-3,4-diol-induced ovotoxicity. These results demonstrate a conserved response in mice and rats for ovarian mEH involvement in DMBA bioactivation to its ovotoxic, 3,4-diol-1,2-epoxide form.
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