A novel mechanism for macrophage pyroptosis in rheumatoid arthritis induced by Pol β deficiency.
A novel mechanism for macrophage pyroptosis in rheumatoid arthritis induced by Pol β deficiency.
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Pol β 缺乏引起的类风湿性关节炎巨噬细胞焦亡的新机制
DOI：
10.1038/s41419-022-05047-6
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发表时间：
2022-07-06
影响因子：
9
通讯作者：
Guo, Zhigang
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gu, Lili;Sun, Yuling;Wu, Ting;Chen, Ge;Tang, Xiaojun;Zhao, Lianfeng;He, Lingfeng;Hu, Zhigang;Sun, Lingyun;Pan, Feiyan;Yin, Zhimin;Guo, Zhigang
类风湿关节炎(RA)是一种慢性炎症性自身免疫性疾病。巨噬细胞下垂是一种细胞死亡的前炎性形式，在类风湿关节炎中非常重要；然而，引起下垂的详细机制尚不清楚。在此，我们报道了DNA聚合酶β(POLβ)，它是碱基切除修复的关键酶，在类风湿关节炎的发病机制中起着关键作用。我们的数据显示，活动期RA患者和胶原诱导性关节炎(CIA)小鼠的外周血单个核细胞(PBMC)中POLβ的表达显著降低，并且在CIA小鼠模型中，POLβ缺乏增加了RA、巨噬细胞浸润和骨破坏的发生率。体外实验表明，Polβ缺乏可加重脂多糖加三磷酸腺苷诱导的巨噬细胞松弛，而过表达Polβ则抑制巨噬细胞松弛。进一步研究表明，POLβ基因敲除导致DNA损伤积累和胞浆双链DNA泄漏，激活了cGAS-STING-NF-κB信号通路，上调了NLRP3、IL-1β和IL-18的表达。综上所述，我们的研究结果阐明了POLβ在RA发展过程中的影响，并为STING-NF-κB途径诱导巨噬细胞松弛提供了详细的解释。
Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic and inflammatory autoimmune disease. Macrophage pyroptosis, a proinflammatory form of cell death, is critically important in RA; however, the detailed mechanism underlying pyroptosis induction is not yet well understood. Here, we report that DNA polymerase β (Pol β), a key enzyme in base excision repair, plays a pivotal role in RA pathogenesis. Our data shows that Pol β expression is significantly decreased in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from active RA patients and collagen-induced arthritis (CIA) mice, and Pol β deficiency increases the incidence of RA, macrophage infiltration, and bone destruction in CIA mouse models. In vitro, experiments showed that Pol β deficiency exacerbated macrophage pyroptosis induced by LPS plus ATP, while overexpression of Pol β inhibited macrophage pyroptosis. Further characterization revealed that Pol β knockout resulted in DNA damage accumulation and cytosolic dsDNA leakage, which activated the cGAS-STING-NF-κB signaling pathway and upregulated the expression of NLRP3, IL-1 β, and IL-18. In conclusion, our findings clarify the influence of Pol β on the development of RA and provide a detailed explanation for the STING-NF-κB pathway to induce macrophage pyroptosis.
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影响因子：
8.8
作者：
Senejani AG;Liu Y;Kidane D;Maher SE;Zeiss CJ;Park HJ;Kashgarian M;McNiff JM;Zelterman D;Bothwell AL;Sweasy JB
通讯作者：
Sweasy JB
DOI：
10.18632/aging.104123
发表时间：
2020-11-20
期刊：
Aging
影响因子：
--
作者：
Hua K;Wang L;Sun J;Zhou N;Zhang Y;Ji F;Jing L;Yang Y;Xia W;Hu Z;Pan F;Chen X;Yao B;Guo Z
通讯作者：
Guo Z
ATM 和 IFI16 对 DNA 传感适配器 STING 的非规范激活可在核 DNA 损伤后介导 NF-κB 信号转导。
影响因子：
16
作者：
Dunphy G;Flannery SM;Almine JF;Connolly DJ;Paulus C;Jønsson KL;Jakobsen MR;Nevels MM;Bowie AG;Unterholzner L
通讯作者：
Unterholzner L
DOI：
10.1007/978-1-60761-058-8_11
发表时间：
2010-01-01
期刊：
MOUSE MODELS FOR DRUG DISCOVERY: METHODS AND PROTOCOLS
影响因子：
--
作者：
Bevaart, Lisette;Vervoordeldonk, Margriet J.;Tak, Paul P.
通讯作者：
Tak, Paul P.
影响因子：
4.9
作者：
Choulaki C;Papadaki G;Repa A;Kampouraki E;Kambas K;Ritis K;Bertsias G;Boumpas DT;Sidiropoulos P
通讯作者：
Sidiropoulos P