Palmitoylation regulates the intracellular trafficking and stability of c-Met.
Palmitoylation regulates the intracellular trafficking and stability of c-Met.
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DOI：
10.18632/oncotarget.8706
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发表时间：
2016-05-31
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Cardelli JA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Coleman DT;Gray AL;Kridel SJ;Cardelli JA
c-Met 是一种受体酪氨酸激酶，其活性可以促进参与组织发育和癌症进展的有丝分裂和运动表型。在此，我们报告了第一个证据，证明 c-Met 是棕榈酰化的，并且棕榈酰化有利于其运输和稳定性。抑制棕榈酰化可降低多种癌细胞系转录后 c-Met 的表达。使用表面生物素化、共聚焦显微镜和代谢标记，我们确定棕榈酰化的抑制会降低新合成的 c-Met 的稳定性并导致在高尔基体处积累。酰基生物素交换和基于点击化学的棕榈酸酯标记表明 c-Met β 链已棕榈酰化，定点诱变揭示了两个可能的半胱氨酸棕榈酰化位点。此外，通过监测 c-Met 生物合成和运输过程中的棕榈酰化动力学，我们发现，在 170 kDa c-Met 前体裂解为成熟 140 kDa 形式之前，稳定的棕榈酰化发生在内质网中。我们的数据表明棕榈酰化是从高尔基体出口运输到质膜所必需的。这些发现介绍了棕榈酰化作为 c-Met 的关键修饰，为 c-Met 驱动的癌症提供了新的治疗靶点。
c-Met is a receptor tyrosine kinase whose activity can promote both mitogenic and motogenic phenotypes involved in tissue development and cancer progression. Herein, we report the first evidence that c-Met is palmitoylated and that palmitoylation facilitates its trafficking and stability. Inhibition of palmitoylation reduced the expression of c-Met in multiple cancer cell lines post-transcriptionally. Using surface biotinylation, confocal microscopy, and metabolic labeling we determined that inhibition of palmitoylation reduces the stability of newly synthesized c-Met and causes accumulation at the Golgi. Acyl-biotin exchange and click chemistry-based palmitate labeling indicated the c-Met β-chain is palmitoylated, and site-directed mutagenesis revealed two likely cysteine palmitoylation sites. Moreover, by monitoring palmitoylation kinetics during the biosynthesis and trafficking of c-Met, we revealed that stable palmitoylation occurs in the endoplasmic reticulum prior to cleavage of the 170 kDa c-Met precursor to the mature 140 kDa form. Our data suggest palmitoylation is required for egress from the Golgi for transport to the plasma membrane. These findings introduce palmitoylation as a critical modification of c-Met, providing a novel therapeutic target for c-Met-driven cancers.
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影响因子：
18.3
作者：
Hang, Howard C.;Wilson, John P.;Charron, Guillaume
通讯作者：
Charron, Guillaume
DOI：
10.1038/labinvest.2008.97
发表时间：
2008-12
期刊：
Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1083/jcb.200901145
发表时间：
2009-05-18
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Klemm RW;Ejsing CS;Surma MA;Kaiser HJ;Gerl MJ;Sampaio JL;de Robillard Q;Ferguson C;Proszynski TJ;Shevchenko A;Simons K
通讯作者：
Simons K
影响因子：
8
作者：
Hammond, DE;Urbé, S;Clague, MJ
通讯作者：
Clague, MJ
影响因子：
--
作者：
La Rosa, Piergiorgio;Pesiri, Valeria;Acconcia, Filippo
通讯作者：
Acconcia, Filippo