Shiga toxin targets the podocyte causing hemolytic uremic syndrome through endothelial complement activation.
Shiga toxin targets the podocyte causing hemolytic uremic syndrome through endothelial complement activation.
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志贺毒素靶向足细胞，通过激活内皮补体引起溶血性尿毒症综合征。
DOI：
10.1016/j.medj.2023.09.002
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发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Bowen EE
中科院分区：
文献类型：
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作者：
Bowen EE
背景产生志贺毒素 (Stx) 的大肠杆菌溶血性尿毒症综合征 (STEC-HUS) 是儿童急性肾损伤的主要原因，相关死亡率高达 5%。 STEC-HUS 的机制以及为什么肾小球微血管系统在全身 Stx 感染后如此容易受到损伤尚不清楚。方法转基因小鼠被设计为仅在其肾足细胞 (Pod-Gb3) 中表达 Stx 受体 (Gb3)，并用全身 Stx 进行攻击。还研究了人类肾小球细胞模型和 STEC-HUS 患者的肾活检。发现 Stx 攻击的 Pod-Gb3 小鼠产生了 STEC-HUS。这是通过足细胞血管内皮生长因子 A (VEGF-A) 的减少介导的，从而导致肾小球内皮细胞 (GEnC) 糖萼的损失、GEnC 抑制性补体因子 H 结合的减少以及补体途径的局部激活。用 C5 抑制剂对末端补体途径进行早期治疗性抑制可挽救这种由足细胞驱动、Stx 诱导的 HUS 表型。结论这项研究可能解释了为什么全身 Stx 暴露以肾小球为目标，并支持在这种毁灭性疾病中早期使用末端补体途径抑制。资助这项工作得到了英国医学研究委员会 (MRC)（拨款号 G0901987 和 MR/K010492/1）和英国肾脏研究中心（拨款号）的支持。编号 TF_007_20151127、RP42/2012 和 SP/FSGS1/2013）。玛丽里昂中心是 MRC 哈韦尔研究所的一部分，由 MRC (A410) 资助。
BackgroundShiga toxin (Stx)-producingEscherichia colihemolytic uremic syndrome (STEC-HUS) is the leading cause of acute kidney injury in children, with an associated mortality of up to 5%. The mechanisms underlying STEC-HUS and why the glomerular microvasculature is so susceptible to injury following systemic Stx infection are unclear.MethodsTransgenic mice were engineered to express the Stx receptor (Gb3) exclusively in their kidney podocytes (Pod-Gb3) and challenged with systemic Stx. Human glomerular cell models and kidney biopsies from patients with STEC-HUS were also studied.FindingsStx-challenged Pod-Gb3 mice developed STEC-HUS. This was mediated by a reduction in podocyte vascular endothelial growth factor A (VEGF-A), which led to loss of glomerular endothelial cell (GEnC) glycocalyx, a reduction in GEnC inhibitory complement factor H binding, and local activation of the complement pathway. Early therapeutic inhibition of the terminal complement pathway with a C5 inhibitor rescued this podocyte-driven, Stx-induced HUS phenotype.ConclusionsThis study potentially explains why systemic Stx exposure targets the glomerulus and supports the early use of terminal complement pathway inhibition in this devastating disease.FundingThis work was supported by the UK Medical Research Council (MRC) (grant nos. G0901987 and MR/K010492/1) and Kidney Research UK (grant nos. TF_007_20151127, RP42/2012, and SP/FSGS1/2013). The Mary Lyon Center is part of the MRC Harwell Institute and is funded by the MRC (A410).
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