hnRNP L is essential for myogenic differentiation and modulates myotonic dystrophy pathologies.
hnRNP L is essential for myogenic differentiation and modulates myotonic dystrophy pathologies.
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异质核糖核蛋白L对成肌分化至关重要，并调节强直性肌营养不良的病理过程。
DOI：
10.1002/mus.27216
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发表时间：
2021-06
期刊：
影响因子：
3.4
通讯作者：
Draper I
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Alexander MS;Hightower RM;Reid AL;Bennett AH;Iyer L;Slonim DK;Saha M;Kawahara G;Kunkel LM;Kopin AS;Gupta VA;Kang PB;Draper I
RNA结合蛋白（RBPs）通过调控RNA剪接在骨骼肌发育和疾病中发挥重要作用。在1型强直性肌营养不良症（DM1）中，RNA结合蛋白MBNL1（类肌肉盲蛋白）会被有毒的CUG重复序列隔离，导致MBNL1靶标的错误剪接。文献中越来越多的证据表明，其他因素也与DM1的发病机制有关。
我们利用人类成肌细胞系和斑马鱼，确定了异质核糖核蛋白L（hnRNP L）是肌纤维存活所必需的蛋白质，并证明hnRNP L在体外可与MBNL1相互作用。一项互补的计算机分析显示，这两种剪接因子在肌肉中共有一部分RNA靶标。
通过使用DM1患者的成肌细胞系，我们观察到在扩增的CUG重复序列内外均形成了异常的hnRNP L核焦点，这进一步表明该因子在DM1病理过程中发挥作用。我们发现，具有抗病毒和抗肿瘤特性的类异戊二烯化合物子囊霉素可提高MBNL1和hnRNP L的表达水平。用子囊霉素对DM1肌肉细胞进行药物处理，部分挽救了已确定的DM1早期生物标志物的错误剪接，并改善了DM1肌肉细胞出现的肌管形成缺陷问题。
综上所述，这些研究表明hnRNP L对DM1病理过程具有调节作用，是一个潜在的治疗靶点。
RNA binding proteins (RBPs) play an important role in skeletal muscle development and disease by regulating RNA splicing. In myotonic dystrophy type 1 (DM1), the RBP MBNL1 (Muscleblind-like) is sequestered by toxic CUG repeats, leading to mis-splicing of MBNL1 targets. Mounting evidence from the literature has implicated other factors in the pathogenesis of DM1. Using human myoblast cell lines and zebrafish, we identified hnRNP L as an essential protein for myofiber survival and demonstrated that hnRNP L interacts with MBNL1 in vitro. A complementary in silico analysis revealed that both splicing factors share a subset of RNA targets in muscle. Using DM1 patient myoblast cell lines we observed the formation of abnormal hnRNP L nuclear foci within and outside the expanded CUG repeats, further suggesting a role for this factor in DM1 pathology. We showed that the antiviral and antitumorigenic isoprenoid compound ascochlorin increased MBNL1 and hnRNP L expression levels. Drug treatment of DM1 muscle cells with ascochlorin partially rescued mis-splicing of established early biomarkers of DM1 and improved the defective myotube formation displayed by DM1 muscle cells. Together, these studies reveal that hnRNP L modulated DM1 pathologies, and is a potential therapeutic target.
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影响因子：
3.4
作者：
Alexander MS;Hightower RM;Reid AL;Bennett AH;Iyer L;Slonim DK;Saha M;Kawahara G;Kunkel LM;Kopin AS;Gupta VA;Kang PB;Draper I
通讯作者：
Draper I
影响因子：
3.7
作者：
Filocamo M;Baldo C;Goldwurm S;Renieri A;Angelini C;Moggio M;Mora M;Merla G;Politano L;Garavaglia B;Casareto L;Bricarelli FD;Telethon Network of Genetic Biobanks Staff
通讯作者：
Telethon Network of Genetic Biobanks Staff
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影响因子：
3.7
作者：
Baldo C;Casareto L;Renieri A;Merla G;Garavaglia B;Goldwurm S;Pegoraro E;Moggio M;Mora M;Politano L;Sangiorgi L;Mazzotti R;Viotti V;Meloni I;Pellico MT;Barzaghi C;Wang CM;Monaco L;Filocamo M
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Filocamo M
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Peschanski, Marc
影响因子：
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通讯作者：
Ranum, Laura P. W.