A regulatory pathway involving Notch1/beta-catenin/Isl1 determines cardiac progenitor cell fate.
A regulatory pathway involving Notch1/beta-catenin/Isl1 determines cardiac progenitor cell fate.
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DOI：
10.1038/ncb1906
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发表时间：
2009-08
影响因子：
21.3
通讯作者：
Srivastava, Deepak
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kwon, Chulan;Qian, Li;Cheng, Paul;Nigam, Vishal;Arnold, Joshua;Srivastava, Deepak
多能心脏祖细胞（CPC）扩增和随后分化为心肌细胞、平滑肌或内皮细胞的调节是基础心血管生物学和心脏再生医学的基本方面。然而，管理这些决定的机制仍不清楚。在这里，我们发现促进 CPC 扩增的 Wnt/β-Catenin 信号传导受到 Notch1 介导的 CPC 内磷酸化 β-Catenin 积累控制的负调节，并且 CPC 中的 Notch1 活性是其分化所必需的。 Notch1 正向调节心脏转录因子 Isl1、Myocd 和 Smyd1 的表达，而 β-Catenin 则负向调节。令人惊讶的是，通常在 CPC 分化之前短暂表达的 Isl1 的破坏导致 CPC 在体内和胚胎干 (ES) 细胞系统中扩增。此外，CPC 分化为心肌细胞和平滑肌细胞需要 Isl1，但内皮细胞则不需要。这些发现揭示了控制 CPC 扩增和细胞命运的调控网络，涉及 β-Catenin、Notch1 和 Isl1 的意外功能，这些功能可用于涉及 CPC 的再生方法。
The regulation of multipotent cardiac progenitor cell (CPC) expansion and subsequent differentiation into cardiomyocytes, smooth muscle, or endothelial cells is a fundamental aspect of basic cardiovascular biology and cardiac regenerative medicine. However, the mechanisms governing these decisions remain unclear. Here, we show that Wnt/β-Catenin signaling, which promotes expansion of CPCs, is negatively regulated by Notch1-mediated control of phosphorylated β-Catenin accumulation within CPCs, and that Notch1 activity in CPCs is required for their differentiation. Notch1 positively, and β-Catenin negatively, regulated expression of the cardiac transcription factors, Isl1, Myocd and Smyd1. Surprisingly, disruption of Isl1, normally expressed transiently in CPCs prior to their differentiation4, resulted in expansion of CPCs in vivo and in an embryonic stem (ES) cell system. Furthermore, Isl1 was required for CPC differentiation into cardiomyocyte and smooth muscle cells, but not endothelial cells. These findings reveal a regulatory network controlling CPC expansion and cell fate that involve unanticipated functions of β-Catenin, Notch1 and Isl1 that may be leveraged for regenerative approaches involving CPCs.
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DOI：
10.1073/pnas.0704044104
发表时间：
2007-06-26
影响因子：
11.1
作者：
Kwon, Chulan;Arnold, Joshua;Srivastava, Deepak
通讯作者：
Srivastava, Deepak
DOI：
10.1073/pnas.1233635100
发表时间：
2003-08-05
影响因子：
11.1
作者：
Li, SJ;Wang, DZ;Olson, EN
通讯作者：
Olson, EN
影响因子：
4.8
作者：
Shen, M;Yoshida, E;Kato, Y
通讯作者：
Kato, Y
DOI：
10.1073/pnas.0509503103
发表时间：
2006-02-21
影响因子：
11.1
作者：
Tan, XG;Rotllant, J;Du, SJ
通讯作者：
Du, SJ
DOI：
10.1073/pnas.0509535102
发表时间：
2005-12-27
影响因子：
11.1
作者：
Kwon, C;Han, Z;Srivastava, D
通讯作者：
Srivastava, D