WDR81 regulates adult hippocampal neurogenesis through endosomal SARA-TGFβ signaling.
WDR81 regulates adult hippocampal neurogenesis through endosomal SARA-TGFβ signaling.
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WDR81 通过内体 SARA-TGFβ 信号调节成人海马神经发生
DOI：
10.1038/s41380-018-0307-y
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发表时间：
2021-03
影响因子：
11
通讯作者：
Guo W
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang M;Tang C;Xing R;Liu X;Han X;Liu Y;Wang L;Yang C;Guo W
成年海马神经发生是一个被认为对海马功能至关重要的过程，它在多个分子层面受到调控。编码含WD40重复结构蛋白WDR81的基因突变与多种神经系统疾病相关，包括小脑性共济失调、智力障碍、四足行走综合征（CAMRQ2）以及小头畸形。在本研究中，我们发现，在成年神经祖细胞（aNPCs）中敲除WDR81会显著减少成年海马神经发生，并损害依赖海马的学习能力。WDR81可能通过抑制PI3K - III复合物的组装来抑制内体中磷脂酰肌醇 - 3 - 磷酸（PtdIns3P）的合成。在缺乏WDR81的情况下，内体PtdIns3P水平大幅升高，导致PtdIns3P结合蛋白SARA在内体持续存在，进而使依赖SARA的转化生长因子β（TGFβ）信号过度激活。抑制PI3K - III活性或抑制依赖SARA的TGFβ信号，能显著改善WDR81缺陷小鼠中成年神经发生的缺陷。综上所述，这些研究结果不仅揭示了WDR81 - SARA - TGFβ轴在成年海马神经发生中的必要性，还表明成年海马神经发生缺陷可能是WDR81相关神经系统疾病病因的一部分。
Adult hippocampal neurogenesis, a process considered important for hippocampal function, is regulated at multiple molecular levels. Mutations in the gene encoding the WD40 repeat-containing protein WDR81 are associated with neurological disorders, including cerebellar ataxia, mental retardation, quadrupedal locomotion syndrome (CAMRQ2), and microcephaly. In this study, we show that ablation of WDR81 in adult neural progenitor cells (aNPCs) markedly reduced adult hippocampal neurogenesis and impaired hippocampus-dependent learning. WDR81 suppresses endosomal PtdIns3P synthesis, likely by inhibiting the assembly of the PI3K-III complex. In the absence of WDR81, endosomal PtdIns3P levels are greatly elevated, leading to endosomal persistence of the PtdIns3P-binding protein SARA and consequently hyperactivation of SARA-dependent TGFβ signaling. Inhibition of PI3K-III activity or suppression of SARA-dependent TGFβ signaling markedly ameliorated the defective adult neurogenesis in WDR81-deficient mice. Taken together, these findings not only uncover the requirement for the WDR81–SARA–TGFβ axis in adult hippocampal neurogenesis, but also suggest that defective adult hippocampal neurogenesis contributes to the etiology of WDR81-related neurological diseases.
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影响因子：
19
作者：
Funderburk SF;Wang QJ;Yue Z
通讯作者：
Yue Z
早期到晚期内体转化中磷脂酰肌醇 3-磷酸水平的负调节
DOI：
10.1083/jcb.201506081
发表时间：
2016-01-18
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Liu K;Jian Y;Sun X;Yang C;Gao Z;Zhang Z;Liu X;Li Y;Xu J;Jing Y;Mitani S;He S;Yang C
通讯作者：
Yang C
影响因子：
16.2
作者：
Dias, Jose M.;Alekseenko, Zhanna;Ericson, Johan
通讯作者：
Ericson, Johan
影响因子：
7
作者：
Gulsuner, Suleyman;Tekinay, Ayse Begum;Ozcelik, Tayfun
通讯作者：
Ozcelik, Tayfun
DOI：
10.1126/stke.2000.37.pe1
发表时间：
2000-06-20
期刊：
Science's STKE : signal transduction knowledge environment
影响因子：
--
作者：
Corvera, S
通讯作者：
Corvera, S