Seed-competent tau monomer initiates pathology in a tauopathy mouse model.
Seed-competent tau monomer initiates pathology in a tauopathy mouse model.
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DOI：
10.1016/j.jbc.2022.102163
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发表时间：
2022-08
影响因子：
4.8
通讯作者：
Diamond, Marc, I
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mirbaha, Hilda;Chen, Dailu;Mullapudi, Vishruth;Terpack, Sandi Jo;White, Charles L.;Joachimiak, Lukasz A.;Diamond, Marc, I
Tau 蛋白聚集成有序组装体会导致神经退行性 tau 蛋白病。我们之前报道过，tau 单体存在于惰性 (Mi) 或种子感受态 (Ms) 构象集合体中，并且 Ms 编码菌株，即独特的、自我复制的、具有生物活性的组装体。目前尚不清楚疾病是否始于Ms形成，然后是原纤维组装，或者Ms是否源自原纤维，因此是一种附带现象。在这里，我们研究了表达全长突变人类 (1N4R) tau (P301S) 的 tau 蛋白病小鼠模型 (PS19)。 2 个月大时出现不溶性 tau 接种活性，3 个月时通过免疫印迹显示不溶性 tau 蛋白组装。来自 1 至 6 周龄小鼠的 Tau 单体，使用尺寸排阻色谱纯化，在 4 周时含有可溶性接种活性，然后观察到不溶性物质或更大的组装体，组装体范围为 n = 1 至 3 tau 单位。 5到6周后，大的可溶性组装体已经形成。这表明第一个可检测到的 tau 病理形式实际上是女士。我们接下来检查了 1 至 6 周内 tau 单体的翻译后修饰。我们在 PS19 或人类阿尔茨海默病大脑中没有检测到 Ms 特有的磷酸化。我们得出结论，tau蛋白病始于Ms单体的形成，其活性与磷酸化无关。然后，Ms 在形成不溶性原纤维之前自组装形成低聚物。因此，tau 单体从 Mi 到 Ms 的转化构成了该小鼠模型中 tau 蛋白病启动的第一个可检测步骤，这对人类 tau 蛋白病的起源具有明显的意义。
Tau aggregation into ordered assemblies causes neurodegenerative tauopathies. We previously reported that tau monomer exists in either inert (Mi) or seed-competent (Ms) conformational ensembles and that Ms encodes strains, that is, unique, self-replicating, biologically active assemblies. It is unknown if disease begins with Ms formation followed by fibril assembly or if Ms derives from fibrils and is therefore an epiphenomenon. Here, we studied a tauopathy mouse model (PS19) that expresses full-length mutant human (1N4R) tau (P301S). Insoluble tau seeding activity appeared at 2 months of age and insoluble tau protein assemblies by immunoblot at 3 months. Tau monomer from mice aged 1 to 6 weeks, purified using size-exclusion chromatography, contained soluble seeding activity at 4 weeks, before insoluble material or larger assemblies were observed, with assemblies ranging from n = 1 to 3 tau units. By 5 to 6 weeks, large soluble assemblies had formed. This indicated that the first detectable pathological forms of tau were in fact Ms. We next examined posttranslational modifications of tau monomer from 1 to 6 weeks. We detected no phosphorylation unique to Ms in PS19 or human Alzheimer’s disease brains. We conclude that tauopathy begins with formation of the Ms monomer, whose activity is phosphorylation independent. Ms then self assembles to form oligomers before it forms insoluble fibrils. The conversion of tau monomer from Mi to Ms thus constitutes the first detectable step in the initiation of tauopathy in this mouse model, with obvious implications for the origins of tauopathy in humans.
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