Identification of ligand analogues that control c-di-GMP riboswitches.
Identification of ligand analogues that control c-di-GMP riboswitches.
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DOI：
10.1021/cb300138n
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发表时间：
2012-08-17
影响因子：
4
通讯作者：
Breaker, Ronald R.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Furukawa, Kazuhiro;Gu, Hongzhou;Sudarsan, Narasimhan;Hayakawa, Yoshihiro;Hyodo, Mamoru;Breaker, Ronald R.
细菌第二信使c-di-GMP的核糖开关控制参与许多细胞过程如毒力、感受态、生物膜形成和鞭毛合成的基因的表达。因此，两种已知的c-di-GMP核糖开关类代表了用于开发细菌生理学的新型调节剂的有希望的靶标。在这里，我们研究了环状和线性c-di-GMP类似物的结合特性，用于代表来自致病性细菌霍乱弧菌（I类）和艰难梭菌（II类）的I类和II类c-di-GMP核糖开关。一些化合物表现出低于1 μM的表观解离常数（KD）值，并在转录过程中以足以影响核糖开关功能的速度与核糖开关RNA结合。这些发现与已发表的这些核糖开关的结构模型一致，并表明可以在配体上的各个位置进行大的修饰以产生靶向c-di-GMP核糖开关的新型化合物。此外，我们证明了工程变构核酶的潜力，用于快速筛选结合c-di-GMP核糖开关的化合物的化学文库。
Riboswitches for the bacterial second messenger c-di-GMP control the expression of genes involved in numerous cellular processes such as virulence, competence, biofilm formation and flagella synthesis. Therefore, the two known c-di-GMP riboswitch classes represent promising targets for developing novel modulators of bacterial physiology. Here, we examine the binding characteristics of circular and linear c-di-GMP analogs for representatives of both class I and II c-di-GMP riboswitches derived from the pathogenic bacterium Vibrio choleae (class I) and Clostridium difficile (class II). Some compounds exhibit values for apparent dissociation constant (KD) below 1 μM and associate with riboswitch RNAs during transcription with a speed that is sufficient to influence riboswitch function. These findings are consistent with the published structural models for these riboswitches and suggest that large modifications at various positions on the ligand can be made to create novel compounds that target c-di-GMP riboswitches. Moreover, we demonstrate the potential of an engineered allosteric ribozyme for the rapid screening of chemical libraries for compounds that bind c-di-GMP riboswitches.
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