An in silico approach to analyze HCV genotype-specific binding-site variation and its effect on drug-protein interaction.
An in silico approach to analyze HCV genotype-specific binding-site variation and its effect on drug-protein interaction.
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DOI：
10.1038/s41598-020-77720-9
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发表时间：
2020-11-30
影响因子：
4.6
通讯作者：
Ali S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Khalid R;Anwar MF;Raees MA;Naeem S;Abidi SH;Ali S
病毒的基因型变异会影响抗病毒治疗的效果。一些研究已经建立了确定基因型特异性变异的方法；然而，确定这些变异对药物-蛋白质相互作用的影响的分析仍未得到阐明。我们提出了一种计算机方法来探索基因型特异性变异及其对药物-蛋白质相互作用的影响。我们以HCV NS3解旋酶和氟喹诺酮类药物作为药物-蛋白相互作用模型，研究了基因型1a、1b、2b和3a的HCV NS3氨基酸变异对NS3-氟喹诺酮类药物相互作用的影响。我们分别检索了HCV NS3 1a、1b、2b和3a基因型的687、667、101和248个核苷酸序列，并将其翻译成氨基酸序列，用于基因型变异分析，并构建了2b和3a基因型的三维蛋白模型。对于1a和1b，采用晶体结构。利用分子对接分析确定药物-蛋白相互作用。我们的研究结果显示，个体基因型特异性HCV NS3表现出实质性的序列异质性，导致对接相互作用的变化。我们相信，我们的方法可以外推到包括其他病毒，以研究药物-蛋白质相互作用中基因型特异性变异的临床意义。
Genotype variation in viruses can affect the response of antiviral treatment. Several studies have established approaches to determine genotype-specific variations; however, analyses to determine the effect of these variations on drug–protein interactions remain unraveled. We present an in-silico approach to explore genotype-specific variations and their effect on drug–protein interaction. We have used HCV NS3 helicase and fluoroquinolones as a model for drug–protein interaction and have investigated the effect of amino acid variations in HCV NS3 of genotype 1a, 1b, 2b and 3a on NS3-fluoroquinolone interaction. We retrieved 687, 667, 101 and 248 nucleotide sequences of HCV NS3 genotypes 1a, 1b, 2b, and 3a, respectively, and translated these into amino acid sequences and used for genotype variation analysis, and also to construct 3D protein models for 2b and 3a genotypes. For 1a and 1b, crystal structures were used. Drug–protein interactions were determined using molecular docking analyses. Our results revealed that individual genotype-specific HCV NS3 showed substantial sequence heterogeneity that resulted in variations in docking interactions. We believe that our approach can be extrapolated to include other viruses to study the clinical significance of genotype-specific variations in drug–protein interactions.
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