Dietary methionine can sustain cytosolic redox homeostasis in the mouse liver.
Dietary methionine can sustain cytosolic redox homeostasis in the mouse liver.
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DOI：
10.1038/ncomms7479
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发表时间：
2015-03-20
影响因子：
16.6
通讯作者：
Schmidt, Edward E.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Eriksson, Sofi;Prigge, Justin R.;Talago, Emily A.;Arner, Elias S. J.;Schmidt, Edward E.
在整个门中，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NADPH) 将细胞内还原能力转移至硫氧还蛋白还原酶-1 (TrxR1) 和谷胱甘肽还原酶 (GR)，从而支持基本的内务管理和抗氧化途径。在这里，我们展示了第三种不依赖于 NADPH 的途径可以绕过哺乳动物肝脏中对 TrxR1 和 GR 的需求。大多数经过基因改造的小鼠在所有肝细胞中都缺乏 TrxR1 和 GR（“TR/GR 无效肝脏”），但仍能长期存活。 TR/GR 无效的肝脏不能还原氧化型谷胱甘肽二硫化物，但仍需要持续的谷胱甘肽合成。抑制胱硫醚γ裂解酶会导致 TR/GR 缺失的肝脏快速坏死，这表明甲硫氨酸驱动的反式硫酸化通过不依赖于 NADPH 的途径为谷胱甘肽合成提供了必要的半胱氨酸前体。我们进一步表明，膳食蛋氨酸在 TR/GR 无效的肝脏中提供了胞质二硫化物还原能力和所有含硫氨基酸。尽管 NADPH 通常被认为是一种重要的还原货币，但这些结果表明肝细胞可以使用 NADPH 或蛋氨酸充分维持细胞质氧化还原稳态途径。
Across phyla, reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) transfers intracellular reducing power to thioredoxin reductase-1 (TrxR1) and glutathione reductase (GR), thereby supporting fundamental housekeeping and antioxidant pathways. Here we show that a third, NADPH-independent, pathway can bypass the need for TrxR1 and GR in mammalian liver. Most mice genetically engineered to lack both TrxR1 and GR in all hepatocytes (“TR/GR-null livers”) remain long-term viable. TR/GR-null livers cannot reduce oxidized glutathione disulfide but still require continuous glutathione synthesis. Inhibition of cystathionine gamma-lyase causes rapid necrosis of TR/GR-null livers, indicating that methionine-fueled trans-sulfuration supplies the necessary cysteine precursor for glutathione synthesis via an NADPH-independent pathway. We further show that dietary methionine provides the cytosolic disulfide reducing power and all sulfur amino acids in TR/GR-null livers. Although NADPH is generally considered an essential reducing currency, these results indicate that hepatocytes can adequately sustain cytosolic redox homeostasis pathways using either NADPH or methionine.
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