Fumarate Hydratase Deletion in Pancreatic β Cells Leads to Progressive Diabetes.
Fumarate Hydratase Deletion in Pancreatic β Cells Leads to Progressive Diabetes.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2017.08.093
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发表时间：
2017-09-26
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Rorsman P
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Adam J;Ramracheya R;Chibalina MV;Ternette N;Hamilton A;Tarasov AI;Zhang Q;Rebelato E;Rorsman NJG;Martín-Del-Río R;Lewis A;Özkan G;Do HW;Spégel P;Saitoh K;Kato K;Igarashi K;Kessler BM;Pugh CW;Tamarit-Rodriguez J;Mulder H;Clark A;Frizzell N;Soga T;Ashcroft FM;Silver A;Pollard PJ;Rorsman P
我们探讨了克雷布斯循环酶富马酸水合酶 (FH) 在葡萄糖刺激的胰岛素分泌 (GSIS) 中的作用。胰腺 β 细胞中缺乏 Fh1 的小鼠（Fh1βKO 小鼠）在 6-8 周内表现正常，但随后会出现进行性葡萄糖不耐受和糖尿病。葡萄糖耐量可以通过线粒体或胞质 FH 的表达来恢复，但不能通过删除 Hif1α 或 Nrf2 来恢复。 Fh1βKO 小鼠进行性高血糖导致 β 细胞代谢失调、葡萄糖诱导的 ATP 产生、电活动、细胞质 [Ca2+]i 升高和 GSIS 减少。 Fh1 缺失导致细胞内富马酸升高，促进 GAPDH、GMPR 和 PARK 7/DJ-1 中关键半胱氨酸的琥珀化和细胞质酸化。暴露于高葡萄糖的胰岛和患有 2 型糖尿病 (T2D) 的人类捐赠者的胰岛中，细胞内富马酸水平增加。在正常血糖条件下培养后，糖尿病 Fh1βKO 小鼠胰岛受损的 GSIS 得到改善。这些研究强调了 FH 和线粒体代谢失调在 T2D 中的作用。 β 细胞中的 Fh1 缺失会导致进行性 Hif1α 独立型糖尿病 β 细胞中的 Fh1 缺失会损害 ATP 生成、电活动和 GSIS 富马酸升高是糖尿病小鼠和人类胰岛的一个特征 “正常血糖”可恢复 Fh1βKO 胰岛中的 GSIS Adam 等人。研究表明，如果小鼠胰腺 β 细胞中的富马酸水合酶被删除，就会出现进行性糖尿病。此类β细胞表现出富马酸和蛋白质琥珀化水平升高，并且ATP产生和胰岛素分泌逐渐减少。当糖尿病胰岛在低葡萄糖条件下培养时，胰岛素对葡萄糖的耗尽反应会恢复。
We explored the role of the Krebs cycle enzyme fumarate hydratase (FH) in glucose-stimulated insulin secretion (GSIS). Mice lacking Fh1 in pancreatic β cells (Fh1βKO mice) appear normal for 6–8 weeks but then develop progressive glucose intolerance and diabetes. Glucose tolerance is rescued by expression of mitochondrial or cytosolic FH but not by deletion of Hif1α or Nrf2. Progressive hyperglycemia in Fh1βKO mice led to dysregulated metabolism in β cells, a decrease in glucose-induced ATP production, electrical activity, cytoplasmic [Ca2+]i elevation, and GSIS. Fh1 loss resulted in elevated intracellular fumarate, promoting succination of critical cysteines in GAPDH, GMPR, and PARK 7/DJ-1 and cytoplasmic acidification. Intracellular fumarate levels were increased in islets exposed to high glucose and in islets from human donors with type 2 diabetes (T2D). The impaired GSIS in islets from diabetic Fh1βKO mice was ameliorated after culture under normoglycemic conditions. These studies highlight the role of FH and dysregulated mitochondrial metabolism in T2D. Fh1 loss in β cells causes progressive Hif1α-independent diabetes Fh1 loss in β cells impairs ATP generation, electrical activity, and GSIS Elevated fumarate is a feature of diabetic murine and human islets “Normoglycemia” restores GSIS in Fh1βKO islets Adam et al. have shown that progressive diabetes develops if fumarate hydratase is deleted in mouse pancreatic β cells. Such β cells exhibit elevated fumarate and protein succination and show progressively reduced ATP production and insulin secretion. The depleted insulin response to glucose recovers when diabetic islets are cultured in reduced glucose.
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