Biomimetic Total Synthesis and Investigation of the Non-Enzymatic Chemistry of Oxazinin A.
Biomimetic Total Synthesis and Investigation of the Non-Enzymatic Chemistry of Oxazinin A.
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DOI：
10.1002/anie.202208029
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发表时间：
2022-09-19
影响因子：
16.6
通讯作者：
MacMillan, John B.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Aniebok, Victor;Shingare, Rahul D.;Wei-Lee, Hsiau;Johnstone, Timothy C.;MacMillan, John B.
我们报告了抗分枝杆菌天然产物恶嗪素 A 的首次全合成，该化合物利用邻氨基苯甲酸和含有醛的前体聚酮化合物的多组分级联反应。用于合成假二聚恶嗪 A 的路线验证了先前提出的生物合成机制，调用了复杂分子的非酶促途径。我们发现合成级联中恶嗪素非对映异构体的比例为 76 : 10 : 9 : 5，这与真菌 Eurotiomycetes 110162 的发酵培养基中发现的结果完全相同。使用 1H-15N HMBC NMR 光谱对恶嗪 A 的非酶促形成进行进一步研究，可以合理确定阶梯机制。所开发的路线非常适合在恶嗪支架周围合成不同的类似物，以研究构效关系（SAR）。首次报道了天然产物恶嗪素A的仿生全合成。合成了一种生物合成前体，并与邻氨基苯甲酸反应生成恶嗪A。使用 1H-15N HMBC NMR 对恶嗪 A 的非酶促形成进行进一步研究，使我们能够实时监测反应。该合成路线适合于恶嗪支架周围合成不同组的类似物，以研究构效关系。
We report the first total synthesis of an antimycobacterial natural product oxazinin A that takes advantage of a multi‐component cascade reaction of anthranilic acid and a precursor polyketide containing an aldehyde. The route utilized for the synthesis of the pseudodimeric oxazinin A validates a previously proposed biosynthetic mechanism, invoking a non‐enzymatic pathway to the complex molecule. We found a 76 : 10 : 9 : 5 ratio of oxazinin diastereomers from the synthetic cascade, which is an identical match to that found in the fermentation media from the fungus Eurotiomycetes 110162. Further investigation of the non‐enzymatic formation of oxazinin A using 1H‐15N HMBC NMR spectroscopy allowed for a plausible determination of the stepwise mechanism. The developed route is highly amenable for the synthesis of diverse sets of analogs around the oxazinin scaffold to study structure–activity relationships (SAR). The first biomimetic total synthesis of natural product oxazinin A is reported. A biosynthetic precursor was synthesized and reacted with anthranilic acid to give oxazinin A. Further investigation of the non‐enzymatic formation of oxazinin A using 1H‐15N HMBC NMR allowed us to monitor the reaction in real time. The synthetic route is amenable for the synthesis of diverse sets of analogs around the oxazinin scaffold to study the structure–activity relationship.
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