Macrophage-derived IL-1β/NF-κB signaling mediates parenteral nutrition-associated cholestasis.
Macrophage-derived IL-1β/NF-κB signaling mediates parenteral nutrition-associated cholestasis.
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DOI：
10.1038/s41467-018-03764-1
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发表时间：
2018-04-11
影响因子：
16.6
通讯作者：
Sokol RJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
El Kasmi KC;Vue PM;Anderson AL;Devereaux MW;Ghosh S;Balasubramaniyan N;Fillon SA;Dahrenmoeller C;Allawzi A;Woods C;McKenna S;Wright CJ;Johnson L;D'Alessandro A;Reisz JA;Nozik-Grayck E;Suchy FJ;Sokol RJ
对于因肠道疾病而不能耐受肠内喂养的婴儿，肠外营养可能与胆汁淤积有关，并可发展为终末期肝病。在这里，我们展示了肝巨噬细胞和植物甾醇在肠外营养相关性胆汁淤积（PNAC）发病机制中的作用，使用的小鼠模型概括了人类病理生理，并将肠道损伤与肠外营养结合起来。我们结合遗传、分子和药理学方法来确定肝巨噬细胞和IL-1β在PNAC中的基本功能。IL-1信号的药理拮抗或CCR2、caspase-1和caspase-11或IL-1受体（结合IL-1α和IL-1β）的遗传缺陷可预防小鼠PNAC。IL-1β增加肝细胞NF-κB信号，干扰法脂类X受体和肝X受体与小管胆汁和固醇转运基因启动子（Abcc2、Abcb11和Abcg5/8）的结合，导致转录抑制和随后的胆汁淤滞。因此，肝巨噬细胞、IL-1β或NF-κB可能是恢复胆汁和固醇转运以治疗PNAC的靶点。作者先前开发了一种肠外营养相关性胆汁淤积（PNAC）小鼠模型，该模型依赖于肠外植物甾醇和DSS肠道损伤。在这里，他们改进了模型，并表明PNAC病理依赖于肝巨噬细胞的募集和IL-1信号。
In infants intolerant of enteral feeding because of intestinal disease, parenteral nutrition may be associated with cholestasis, which can progress to end-stage liver disease. Here we show the function of hepatic macrophages and phytosterols in parenteral nutrition-associated cholestasis (PNAC) pathogenesis using a mouse model that recapitulates the human pathophysiology and combines intestinal injury with parenteral nutrition. We combine genetic, molecular, and pharmacological approaches to identify an essential function of hepatic macrophages and IL-1β in PNAC. Pharmacological antagonism of IL-1 signaling or genetic deficiency in CCR2, caspase-1 and caspase-11, or IL-1 receptor (which binds both IL-1α and IL-1β) prevents PNAC in mice. IL-1β increases hepatocyte NF-κB signaling, which interferes with farnesoid X receptor and liver X receptor bonding to respective promoters of canalicular bile and sterol transporter genes (Abcc2, Abcb11, and Abcg5/8), resulting in transcriptional suppression and subsequent cholestasis. Thus, hepatic macrophages, IL-1β, or NF-κB may be targets for restoring bile and sterol transport to treat PNAC. The authors previously developed a mouse model of parenteral nutrition-associated cholestasis (PNAC) that is dependent on parenteral phytosterols and intestinal injury with DSS. Here they refine the model and show that PNAC pathology is dependent on recruitment of hepatic macrophages and IL-1 signaling.
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