Repair pathway for PARP-1 DNA-protein crosslinks.
Repair pathway for PARP-1 DNA-protein crosslinks.
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DOI：
10.1016/j.dnarep.2018.11.004
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发表时间：
2019-01
期刊：
影响因子：
3.8
通讯作者：
Wilson SH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Prasad R;Horton JK;Dai DP;Wilson SH
多聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)是一种调节酶，参与DNA和RNA代谢的许多不同过程，包括DNA修复。此前，PARP-1被发现能够在双链DNA的无嘌呤/脱嘧啶(AP)位置形成共价DNA-蛋白质交联物(DPC)。在PARP-1中，AP位的C1‘原子通过赖氨酸侧链参与席夫碱的形成，并在席夫碱还原时形成共价键。PARP-1 DPC是在体内形成的，其中DPC的形成与单官能性烷基化试剂诱导AP位点相关。在这里，我们检测了小鼠成纤维细胞中PARP-1 DPC的修复，发现蛋白酶体抑制剂MG-132减少了修复，导致PARP-1 DPC的积聚，并增加了烷化剂的细胞毒性。利用模拟蛋白酶体降解后的PARP-1 DPC的模型DNA底物，我们发现修复是通过碱基切除修复(BER)的子途径完成的。Tyrosyl-DNA磷酸二酯酶1擅长去除磷酸二酯键上开环AP位的糖，留下一个中间产物供其他BER酶加工。结果表明，在小鼠成纤维细胞中，PARP-1 DPC的蛋白酶体降解是活跃的，模型修复中间体由BER机制处理。
Poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) is a regulatory enzyme involved in many different processes of DNA and RNA metabolism, including DNA repair. Previously, PARP-1 was found capable of forming a covalent DNA-protein crosslink (DPC) at the apurinic/apyrimidinic (AP) site in double-stranded DNA. The C1´ atom of the AP site participates in Schiff base formation with a lysine side chain in PARP-1, and a covalent bond is formed upon reduction of the Schiff base. The PARP-1 DPC is formed in vivo where DPC formation correlates with AP site induction by a monofunctional alkylating agent. Here, we examined repair of PARP-1 DPCs in mouse fibroblasts and found that a proteasome inhibitor, MG-132, reduces repair resulting in accumulation of PARP-1 DPCs and increased alkylating agent cytotoxicity. Using a model DNA substrate mimicking the PARP-1 DPC after proteasomal degradation, we found that repair is completed by a sub-pathway of base excision repair (BER). Tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 was proficient in removing the ring-open AP site sugar at the phosphodiester linkage, leaving an intermediate for processing by other BER enzymes. The results reveal proteasomal degradation of the PARP-1 DPC is active in mouse fibroblasts and that a model repair intermediate is processed by the BER machinery.
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