UBE2M Is a Stress-Inducible Dual E2 for Neddylation and Ubiquitylation that Promotes Targeted Degradation of UBE2F.
UBE2M Is a Stress-Inducible Dual E2 for Neddylation and Ubiquitylation that Promotes Targeted Degradation of UBE2F.
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UBE2M 是一种应激诱导的双 E2，用于 Neddy 化和泛素化，促进 UBE2F 的靶向降解
DOI：
10.1016/j.molcel.2018.06.002
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发表时间：
2018-06-21
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Sun Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhou W;Xu J;Tan M;Li H;Li H;Wei W;Sun Y
UBE2M和UBE2F是类醛化E2偶联酶的两个家族成员，它们与E3s一起通过催化cullin类醛化激活CRLs （cullin - ring Ligases）。然而，两个e2是否以及如何相互串扰在很大程度上是未知的。在这里，我们报道了UBE2M是一个受HIF-1α和AP1顺式激活的应激诱导基因，而MLN4924，一个E1 nedd8激活酶（NAE）的小分子抑制剂，通过阻断HIF-1α和AP1的降解而上调UBE2M。UBE2M是靶向UBE2F泛素化和降解的双E2，在生理条件下作为类化E2激活CUL3-Keap1 E3，在应激条件下作为泛素E2激活parkinson - dj -1 E3。ube2m诱导的UBE2F降解导致CRL5失活，随后NOXA积累抑制肺癌细胞的生长。总的来说，我们的研究在两个泛素化E2s （UBE2M使UBE2F泛素化）和两个CRL3使CRL5失活的crl之间建立了一个负调控轴。UBE2M和UBE2F是类醛化偶联E2酶的两个家族成员。Zhou等人发现UBE2M是一种应激诱导蛋白，作为CUL-3类泛素化和Parkin E3的双E2，促进UBE2F降解，使CUL-5失活，导致底物NOXA积累，诱导细胞凋亡。
UBE2M and UBE2F are two family members of neddylation E2 conjugating enzyme that, together with E3s, activate CRLs (Cullin-RING Ligases) by catalyzing cullin neddylation. However, whether and how two E2s cross-talk with each other are largely unknown. Here, we report that UBE2M is a stress-inducible gene subjected to cis-transactivation by HIF-1α and AP1, and MLN4924, a small molecule inhibitor of E1 NEDD8-activating enzyme (NAE), up-regulates UBE2M via blocking degradation of HIF-1α and AP1. UBE2M is a dual E2 for targeted ubiquitylation and degradation of UBE2F, acting as a neddylation E2 to activate CUL3-Keap1 E3 under physiological condition, but as an ubiquitylation E2 for Parkin-DJ-1 E3 under stressed conditions. UBE2M-induced UBE2F degradation leads to CRL5 inactivation and subsequent NOXA accumulation to suppress the growth of lung cancer cells. Collectively, our study establishes a negative regulatory axis between two neddylation E2s with UBE2M ubiquitylating UBE2F, and two CRLs with CRL3 inactivating CRL5. UBE2M and UBE2F are two family members of neddylation conjugating E2 enzymes. Zhou et al. find that UBE2M is a stress inducible protein that acts as a dual E2 for CUL-3 neddylation and Parkin E3 to promote UBE2F degradation, which inactivates CUL-5 to cause substrate NOXA accumulation for apoptosis induction.
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