Peptoid Residues Make Diverse, Hyperstable Collagen Triple-Helices.
Peptoid Residues Make Diverse, Hyperstable Collagen Triple-Helices.
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DOI：
10.1021/jacs.1c00708
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发表时间：
2021-07-28
影响因子：
15
通讯作者：
Yu, S. Michael
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kessler, Julian L.;Kang, Grace;Qin, Zhao;Kang, Helen;Whitby, Frank G.;Cheatham, Thomas E., III;Hill, Christopher P.;Li, Yang;Yu, S. Michael
作为唯一的核糖体编码的N-取代的氨基酸，脯氨酸促进不同的二级蛋白质结构。胶原蛋白是人体中含量最丰富的蛋白质，其高脯氨酸含量对形成其标志性结构：三螺旋至关重要。五十多年来，脯氨酸一直被认为是合成设计的必需品，旨在概括胶原蛋白的结构和性质。在这里，我们描述了N-取代的甘氨酸（N-glys），也被称为类肽残基，表现出类似于或大于脯氨酸的一般三螺旋倾向，使稳定的三螺旋胶原蛋白模拟肽（CMP）的合成具有前所未有的侧链多样性。支持原子分辨率的晶体结构，以及圆二色性和计算表征跨越30个N-甘氨酸含CMP，我们发现，N-甘氨酸稳定的三螺旋主要通过空间预组织成聚脯氨酸-II螺旋的个别链。我们证明了具有外来侧链的N-glys，包括“点击”式炔和光敏侧链，使得CMP能够用于功能应用，包括细胞粘附和迁移的时空控制。这项研究揭示的结构原理为新一代胶原蛋白模拟疗法和材料开辟了机会。
As the only ribosomally encoded N-substituted amino acid, proline promotes distinct secondary protein structures. The high proline content in collagen, the most abundant protein in the human body, is crucial to forming its hallmark structure: the triple-helix. For over five decades, proline has been considered compulsory for synthetic designs aimed at recapitulate collagen’s structures and properties. Here we describe that N-substituted glycines (N-glys), also known as peptoid residues, exhibit a general triple-helical propensity similar to or greater than proline, enabling synthesis of stable triple-helical collagen mimetic peptides (CMPs) with unprecedented sidechain diversity. Supported by atomic-resolution crystal structures, as well as circular dichroism and computational characterizations spanning over 30 N-gly-containing CMPs, we discovered that N-glys stabilize the triple-helix primarily by sterically preorganizing individual chains into the polyproline-II helix. We demonstrated that N-glys with exotic sidechains including a ‘click’-able alkyne and a photo-sensitive sidechain enable CMPs for functional applications including spatio-temporal control of cell adhesion and migration. The structural principles uncovered in this study open up opportunities for a new generation of collagen mimetic therapeutics and materials.
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