BACE1 inhibition induces a specific cerebrospinal fluid β-amyloid pattern that identifies drug effects in the central nervous system.
BACE1 inhibition induces a specific cerebrospinal fluid β-amyloid pattern that identifies drug effects in the central nervous system.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0031084
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发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Portelius E
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mattsson N;Rajendran L;Zetterberg H;Gustavsson M;Andreasson U;Olsson M;Brinkmalm G;Lundkvist J;Jacobson LH;Perrot L;Neumann U;Borghys H;Mercken M;Dhuyvetter D;Jeppsson F;Blennow K;Portelius E
BACE1是淀粉样蛋白-β (a β)产生的关键酶，也是阿尔茨海默病（AD）的一个有吸引力的治疗靶点。在这里，我们报告了BACE1抑制剂对神经元a β代谢有明显的影响，诱导分泌一种独特的a β肽模式，使用几种不同的BACE1抑制剂在淀粉样蛋白前体蛋白（APP）转染细胞的细胞培养基和狗的脑脊液（CSF）中通过免疫沉淀-质谱分析。除了预期的Aβ1-40和Aβ1-42的降低外，处理还改变了其他几种Aβ同工型的相对水平。其中，Aβ1-34减少，Aβ5-40增加，这些变化比Aβ1-40和Aβ1-42的变化对BACE1抑制更为敏感。对a - β5-40的影响表明存在一个不依赖于BACE1的APP降解途径。所描述的脑脊液a β模式可作为临床试验中检测bace1治疗的生化效应的药效学指纹，这可能会加速新疗法的开发。
BACE1 is a key enzyme for amyloid-β (Aβ) production, and an attractive therapeutic target in Alzheimer's disease (AD). Here we report that BACE1 inhibitors have distinct effects on neuronal Aβ metabolism, inducing a unique pattern of secreted Aβ peptides, analyzed in cell media from amyloid precursor protein (APP) transfected cells and in cerebrospinal fluid (CSF) from dogs by immunoprecipitation-mass spectrometry, using several different BACE1 inhibitors. Besides the expected reductions in Aβ1-40 and Aβ1-42, treatment also changed the relative levels of several other Aβ isoforms. In particular Aβ1-34 decreased, while Aβ5-40 increased, and these changes were more sensitive to BACE1 inhibition than the changes in Aβ1-40 and Aβ1-42. The effects on Aβ5-40 indicate the presence of a BACE1 independent pathway of APP degradation. The described CSF Aβ pattern may be used as a pharmacodynamic fingerprint to detect biochemical effects of BACE1-therapies in clinical trials, which might accelerate development of novel therapies.
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DOI：
10.1016/s0140-6736(20)32205-4
发表时间：
2021-04-24
期刊：
Lancet (London, England)
影响因子：
--
作者：
Scheltens P;De Strooper B;Kivipelto M;Holstege H;Chételat G;Teunissen CE;Cummings J;van der Flier WM
通讯作者：
van der Flier WM
DOI：
10.1016/s0006-291x(84)80190-4
发表时间：
1984-01-01
影响因子：
3.1
作者：
GLENNER, GG;WONG, CW
通讯作者：
WONG, CW
影响因子：
5.3
作者：
Laird, FM;Cai, HB;Wong, PC
通讯作者：
Wong, PC
影响因子：
5.3
作者：
May, Patrick C.;Dean, Robert A.;Audia, James E.
通讯作者：
Audia, James E.
影响因子：
--
作者：
Fukumoto, H;Cheung, BS;Irizarry, MC
通讯作者：
Irizarry, MC