Two disparate ligand-binding sites in the human P2Y1 receptor.
Two disparate ligand-binding sites in the human P2Y1 receptor.
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DOI：
10.1038/nature14287
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发表时间：
2015-04-16
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Wu, Beili
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang, Dandan;Gao, Zhan-Guo;Zhang, Kaihua;Kiselev, Evgeny;Crane, Steven;Wang, Jiang;Paoletta, Silvia;Yi, Cuiying;Ma, Limin;Zhang, Wenru;Han, Gye Won;Liu, Hong;Cherezov, Vadim;Katritch, Vsevolod;Jiang, Hualiang;Stevens, Raymond C.;Jacobson, Kenneth A.;Zhao, Qiang;Wu, Beili
作为对腺苷5‘-二磷酸的反应，P2Y1受体(P2Y1R)促进了血小板的聚集，因此成为重要的抗血栓药物靶点。在这里，我们报道了人的P2Y1R与核苷酸拮抗剂MRS2500和非核苷酸拮抗剂BPTU的配合物的晶体结构。结构显示了两个不同的配体结合位点，提供了P2Y1R独特的配体结合模式的原子细节。MRS2500在P2Y1R的7个跨膜束中识别一个结合部位，但该结合部位在形状和位置上与先前确定的P2Y12R结构中的核苷酸结合部位不同。BPTU与脂质双层结合在受体外部界面上的变构口袋上，使其成为第一个结构上完全位于螺旋束外的选择性G蛋白偶联受体(GPCR)配体。这些对P2Y1R的高分辨率洞察应该能够发现新的正构和变构抗血栓药物，减少不良反应。
In response to adenosine 5′-diphosphate, the P2Y1 receptor (P2Y1R) facilitates platelet aggregation, and thus serves as an important antithrombotic drug target. Here we report the crystal structures of the human P2Y1R in complex with a nucleotide antagonist MRS2500 at 2.7Å resolution, and with a non-nucleotide antagonist BPTU at 2.2Å resolution. The structures reveal two distinct ligand binding sites, providing atomic details of P2Y1R’s unique ligand binding modes. MRS2500 recognizes a binding site within the seven transmembrane bundle of P2Y1R, which, however, is different in shape and location from the nucleotide binding site in previously determined P2Y12R structure. BPTU binds to an allosteric pocket on the external receptor interface with the lipid bilayer, making it the first structurally characterized selective G protein-coupled receptor (GPCR) ligand located entirely outside of the helical bundle. These high-resolution insights into P2Y1R should enable discovery of new orthosteric and allosteric antithrombotic drugs with reduced adverse effects.
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DOI：
10.1126/science.1194396
发表时间：
2010-11-19
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Wu B;Chien EY;Mol CD;Fenalti G;Liu W;Katritch V;Abagyan R;Brooun A;Wells P;Bi FC;Hamel DJ;Kuhn P;Handel TM;Cherezov V;Stevens RC
通讯作者：
Stevens RC
影响因子：
2.7
作者：
Wang, Tammy C.;Qia, Jennifer X.;Lam, Patrick Y. S.
通讯作者：
Lam, Patrick Y. S.
影响因子：
64.8
作者：
Srivastava, Ankita;Yano, Jason;Okada, Kengo
通讯作者：
Okada, Kengo
影响因子：
14.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
7.3
作者：
Moro, S;Guo, DP;Jacobson, KA
通讯作者：
Jacobson, KA