Neuroprotection with delayed calpain inhibition after transient forebrain ischemia.
Neuroprotection with delayed calpain inhibition after transient forebrain ischemia.
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DOI：
10.1097/ccm.0b013e31818a8ec8
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发表时间：
2008-11
影响因子：
8.8
通讯作者：
Neumar RW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Frederick JR;Chen Z;Bevers MB;Ingleton LP;Ma M;Neumar RW
短暂性全脑缺血后的迟发性神经变性为抑制分子损伤机制提供了治疗窗口。其中一种机制是钙蛋白酶介导的蛋白水解，在大鼠短暂前脑缺血后24至48小时达到峰值。本研究验证了延迟钙蛋白酶抑制剂治疗可以减少短暂性前脑缺血后脑钙蛋白酶活性和神经退行性变的假设。前瞻性随机安慰剂对照动物试验。大学研究实验室。成年雄性Long Evans大鼠。在损伤后22小时开始，将经历10分钟短暂前脑缺血的大鼠随机静脉输注钙蛋白酶抑制剂CEP-3453或载体。测量和主要结果：在剂量反应研究中，需要60 mg/kg推注，然后30 mg/kg输注，以减少损伤后48小时通过海马匀浆的Western印迹测量的缺血后脑钙蛋白酶活性。相同的给药方案减少了损伤后72小时测量的CA 1锥体神经元的变性。这些结果表明钙蛋白酶在延迟性缺血后神经变性中的因果作用，并证明了在该模型中钙蛋白酶抑制的广泛治疗窗口。
Delayed neurodegeneration after transient global brain ischemia offers a therapeutic window for inhibiting molecular injury mechanisms. One such mechanism is calpain-mediated proteolysis, which peaks 24 to 48 hours after transient forebrain ischemia in rats. This study tests the hypothesis that delayed calpain inhibitor therapy can reduce brain calpain activity and neurodegeneration after transient forebrain ischemia. Prospective randomized placebo-controlled animal trial. University research laboratory. Adult male Long Evans rats. Rats subjected to 10-minute transient forebrain ischemia were randomized to intravenous infusion of calpain inhibitor CEP-3453 or vehicle beginning 22 hours after injury. Measurements and Main Results: In a dose-response study, a 60 mg/kg bolus followed by 30 mg/kg infusion was required to reduce post-ischemic brain calpain activity measured by Western blot of hippocampal homogenates at 48 hours after injury. The same dosing protocol decreased degeneration of CA1 pyramidal neurons measured at 72 hours after injury. These results suggest a causal role for calpains in delayed post-ischemic neurodegeneration, and demonstrate a broad therapeutic window for calpain inhibition in this model.
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